《食品科学》：河南工业大学杨玉辉教授等：蛋氨酸限制饮食的健康益处及其实现策略研究进展

蛋氨酸（Met）又名甲硫氨酸、2-氨基-4-甲硫基丁酸，是人体8 种必需氨基酸中唯一的一种含硫氨基酸。Met是核酸、磷脂、组蛋白、生物胺和蛋白质甲基化的主要甲基供体，启动蛋白质合成并参与氧化还原状态的感知和调节过程，参与S-腺苷蛋氨酸（SAM）、谷胱甘肽合成和多胺代谢，在机体的代谢稳态中具有非常重要的调节作用。基于以上这些Met重要的生理功能，传统的营养学观点认为应增加Met的摄入以保证机体充足的Met供给，许多研究报道了在膳食中添加适量的Met具有促进蛋白质合成。然而，当Met摄入过量时会诱导生长迟缓、血脂异常、高同型半胱氨酸血症（HHcy）、动脉粥样硬化（AS）、学习记忆损伤及骨骼肌损伤等有害机体健康的作用。

河南工业大学小麦和玉米深加工国家工程研究中心鲁嫚嫚，钱静，杨玉辉*等就MR研究现状，对MR产生的健康益处及其可能的机制进行较为全面的综述，并探讨实现MR的5 种策略，以期为MR产生健康益处的机制研究提供参考，也为低Met食品的开发应用及MR健康功能的实现提供参考。

1 MR饮食的健康益处研究进展

近年来，国内外大量的研究报道了MR饮食具有许多有益于机体健康的生理功能，这些生理功能主要与代谢综合征、心脑血管疾病、肿瘤和癌症以及年龄相关疾病等相关，几乎涉及了全身所有的器官，调控的相关机制主要包括能量代谢、氧化应激、炎症、自噬、甲基化和短链脂肪酸（SCFAs）等，具体的健康益处及可能的作用机制如下。

1.1 改善肠道健康

MR饮食被机体消化系统摄入后，首先在肠道中与肠道微生物接触，使肠道菌群组成及其代谢产物水平发生改变，并影响肠道内环境和肠道健康。研究发现，MR饮食干预能够改善肠道菌群结构，增加有益菌，平衡SCFAs产生菌的昼夜波动，促进对碳水化合物和不易消化膳食纤维的降解和发酵，进而促进肠道中乙酸、丙酸和丁酸的产生。MR能增加炎症抑制菌Oscillospira和Corynebacterium的丰度，降低炎症产生菌Desulfovibrio和Escherichia-Shigella的丰度及其代谢产物脂多糖（内毒素）的水平，改善炎症细胞浸润。此外，MR也能改变紧密连接蛋白的组成和结构，降低紧密连接和上皮细胞的通透性，减少上皮细胞的渗漏，调节肠道紧密连接屏障功能，改善以肠道通透性增加、紧密连接蛋白表达减少为特征的肠道屏障功能障碍，并因此减少内毒素易位，改善肠道的氧化应激和炎症，进而产生改善肠道健康的生理作用（图1）。然而，Met是微生物生长和繁殖所需的重要氨基酸，在MR的生长环境下，肠道微生物是如何进行生长、繁殖和代谢的，特别是增加SCFAs产生菌丰度的具体机理等这些问题仍需进一步深入研究。

1.2 延缓衰老及延长寿命

1993年，首次发现将饮食中Met的含量从0.86%降低到0.17%可使雄性Fischer 344大鼠的寿命延长30%。随后，MR先后被证明可以延长酵母、线虫、果蝇、啮齿类动物及人类细胞的寿命。目前报道的其延长寿命的机制主要有以下3 种（图2）。1）活性氧（ROS）过度产生导致的氧化损伤、炎症和代谢稳态的丧失均能够加速衰老，缩短寿命。MR能够减少ROS产生，减少自由基泄漏并清除自由基，减少机体氧化应激引起的氧化损伤和炎症。2）MR延长寿命的作用还与雷帕霉素靶蛋白（TOR）信号的抑制有关。反馈信号的激活可以延长酵母细胞的寿命，而TOR信号可以抑制反馈反应，因此，抑制TOR信号能够延长寿命。3）MR能够激活自噬通路。MR能够上调自噬相关基因的表达，增加细胞内错误折叠、失去功能的大分子蛋白质以及受损和衰老的细胞器的降解和回收，以满足细胞的代谢需求和细胞器的更新，维持和改善正常的细胞功能。综上所述，MR具有延缓衰老和延长寿命的生理功能。

1.3 减少脂肪沉积，预防和控制肥胖

在饮食MR条件下，不需限制机体能量的摄入，却能够产生降低体质量的作用。MR干预HFD小鼠的研究发现，受试动物采食量和能量摄入增加，但是体质量却能始终保持在与正常健康小鼠几乎一致的水平。通过综合实验动物监测系统检测受试动物的呼吸交换率、能量消耗和自主活动量发现，MR增加了小鼠机体的呼吸交换率、能量支出和自主活动量。进一步研究发现，MR能改善小鼠的甲状腺功能。而且，MR能下调脂肪合成关键基因的表达，上调脂肪分解关键基因的表达，减少脂肪的合成，增加脂肪的分解；MR能促进WAT向棕色脂肪组织（BAT）的转变，同时增强解偶联蛋白1（UCP1）在脂肪组织中的表达，重塑脂肪组织代谢，引起呼吸交换率及机体热量产生的增加。此外，MR可以改善肠道微生物的组成，减少脂多糖产生菌或促炎细菌的丰度，减少系统炎症；增加SCFAs产生菌的丰度，提高肠道中乙酸、丙酸和丁酸的浓度。综上，MR可以在不限制能量摄入的前提下，促进能量代谢，减少脂肪沉积，预防和控制肥胖，其中涉及的机制很多，目前报道的主要机制如图3所示。MR干预这种不需控制能量摄入的优势，是其他饮食干预所不具备的，无需忍受饥饿，只要能限制食物中Met的摄入，即可达到减肥的目的，为无法忍受控制能量摄入减肥的人群控制体质量的实现提供可能。

1.4 改善胰岛素敏感性和糖代谢，预防和缓解糖尿病

如图3所示，MR能够作用于胰腺、肝脏、脂肪细胞和骨骼肌，改善脂质代谢以及氧化应激和炎症，影响糖尿病患者的葡萄糖摄取和胰岛素敏感性，改善葡萄糖稳态和胰岛素抵抗（IR）。MR能够影响肝脏胰岛素信号或增加肝脏表达并释放FGF-21，增加肝脏脂肪酸氧化，降低肝脏脂质含量，提高肝脏胰岛素敏感性。此外，FGF-21能显著提高脂肪细胞脂联素的分泌，增强脂肪细胞以及包括骨骼肌在内的外周组织对胰岛素依赖性葡萄糖的摄取，增加小鼠机体的糖耐量，降低血糖和血清胰岛素水平，改善葡萄糖平衡和IR。其次，MR能够诱导自噬增加，改善机体的胰岛素敏感性和糖代谢。在胰腺β细胞中，自噬通过消除受损或功能失调的细胞器来维持β细胞的稳态，并保护β细胞免受氧化应激和内质网应激，同时，一种特殊形式的自噬通过分泌颗粒状的溶酶体降解老化的β细胞，从而维持胰岛素分泌能力并使其处于最佳水平。自噬受损会导致胰岛β细胞、肝细胞、脂肪组织和骨骼肌中的细胞器损伤和脂滴积累，进而引起IR和2型糖尿病。综上所述，通过MR饮食控制氧化应激、炎症、脂质代谢和糖代谢可能是预防或治疗IR并阻止其发展为糖尿病的重要靶点，MR饮食的开发与实际应用将改变一直以来控制饮食摄入或依赖药物治疗糖尿病的现状。

1.5 改善AS，预防CVD

过量的膳食Met摄入是诱导AS的风险因子，Met及其代谢产物同型半胱氨酸（Hcy）在AS及CVD的发生和发展过程中发挥着重要作用。MR能够改善AS、预防CVD，其潜在作用机制主要包括3 个方面（图3）：1）促进内源性H 2 S的产生。2）FGF-21和脂联素是两种心脏保护激素，MR能够显著增加血清或血浆中的FGF-21和脂联素水平，防止AS的发生，并对心脏起保护作用。3）TMAO是诱导AS的一个独立风险因子，由于其能促进巨噬细胞内胆固醇的积累，增加小鼠体内脂肪质量，提高血脂浓度，加速AS的发生，血浆中的TMAO已作为AS的生物标志物。以上研究表明MR有改善AS、预防CVD的潜在作用，但其具体的作用机理仍需未来进一步深入研究。

1.6 改善学习记忆功能

MR能够改善学习记忆功能，缓解年龄相关的认知能力下降。早期研究发现，高Met饮食会导致神经蛋白表达下降和神经元退化，进而导致学习能力和记忆缺陷。相反地，MR能够通过多种途径改善学习记忆功能，其机制主要有以下4 个方面（图3）：1）改善肠道菌群组成。2）提高H 2 S水平。3）改善甲状腺功能，促进甲状腺激素产生。4）提高FGF-21水平。目前关于MR改善学习记忆功能的研究还比较少，机制还不完全明确，而且主要集中在动物领域，有待开展相关的临床研究，探究MR对人学习记忆功能的影响及其机制。

1.7 抗肿瘤和癌症

MR能有效控制癌细胞发展，治疗癌症和肿瘤。因为大多数癌症如结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤和肺癌等，均具有Met依赖性，这是一般癌症特异性代谢缺陷。癌变细胞的产生是由于不平衡的过度甲基化，将甲基转移到它们不能用于正常DNA甲基化的地方，导致DNA的低甲基化，进而形成了癌症细胞。癌细胞利用过量的Met来进行异常的跨甲基化反应，使得癌细胞中转甲基化率升高，Met － Hcy ＋ 的培养基无法满足癌细胞的这种高甲基化率，因而不能生长。由于癌细胞的Met依赖性，MR能够将癌细胞阻滞在S/G2期，然后用抗S/G2细胞活性的化疗药物治疗，为癌症的治疗创造了条件。最近一项研究表明，MR饮食可以通过破坏核苷酸代谢和氧化还原平衡，扰乱单碳代谢来抑制癌症细胞的增殖，而Met的短暂耗竭可以破坏肿瘤启动细胞的致瘤能力。MR抗肿瘤和癌症的机制如图4所示。因此，MR应用于治疗癌症和肿瘤是可行的，但是其是否能治疗转移性肿瘤以及对哪种肿瘤的治疗效果最好还未知。

1.8 抗病毒和病毒感染的辅助治疗

MR不仅能抑制病毒复制，还能抑制感染细胞的增殖。其机理在于MR对病毒甲基化的影响，由于病毒具有RNA帽结构，病毒的复制依赖于RNA帽的甲基化，SAM是甲基供体，而SAM的浓度取决于宿主机体中Met的水平，这对MR应用于抗病毒和病毒感染的辅助治疗具有极其重要的意义。自疫情开始以来，一系列研究随即展开。研究表明，大多数新冠肺炎患者均伴有细胞因子风暴，表现为血清促炎细胞因子水平显著升高。这是由SARS-CoV-2诱导的T细胞和巨噬细胞过度激活引起的。T细胞被激活后对Met的需求增加，更重要的是，T细胞吸收利用的主要是外源Met。MR能显著减少外源Met的摄入，有助于避免T细胞的过度激活，切断巨噬细胞和活化的T细胞之间的正反馈回路，阻止或缓解细胞因子风暴，避免持续的炎症和损伤，减轻患者的疾病症状。图4展示了MR抗病毒和治疗病毒感染的机制。

基于目前的研究，MR能针对SARS-CoV-2的生物学特性抑制其复制及感染细胞的增殖，在抗病毒和治疗病毒感染方面有很好的应用前景。然而，这种方法目前仍缺乏相关的临床试验依据，需要开展相应的临床研究来验证其有效性。

1.9 MR对骨骼、骨骼肌和蛋白质合成的影响

有研究报道高Met饮食会对骨骼肌造成损伤，引起骨骼肌血管周围严重纤维化，而MR能够抑制HFD引起的骨骼肌形态结构的变化和骨骼肌蛋白的降解，提高骨骼肌指数，也不会降低血浆总蛋白和白蛋白水平，其机制主要包括4 个方面（图5）：1）上调机体蛋白质合成通路。2）诱导自噬的增加，保障蛋白质合成的原料。3）提高能量代谢。4）提高 H 2 S 水平，改善氧化应激和炎症，为蛋白质合成提供了良好的细胞内环境，有利于蛋白质的合成。

MR对骨骼发育的影响可能是双向的，基于目前的研究，对于处于生长阶段的未成年生物体来说，MR可能会产生负面的影响；而对于已达到最大生长水平的成年或老年生物体来说，MR可能会产生有益的影响。

2 MR实现策略的研究进展

目前国内外研究报道实现MR的策略主要有5 种，分别是PR饮食、纯素食饮食、单体氨基酸配制饮食、口服METase和注射rMETase。图6直观展现了MR的各种实现策略及其优缺点，并总结了未来实现MR的新思路。

2.1采用PR的饮食方式

Met存在于所有天然食品蛋白质中，可见限制蛋白质摄入就能够达到MR的目的。采用PR的饮食方法虽然能够间接达到限制Met的目的，且在日常生活中相对具有可操作性，但是这种饮食方法具有诱导机体脂肪沉积和肌肉萎缩的风险，不具有推广应用的潜力。

2.2采用纯素食饮食方式

植物性来源食物的Met含量普遍低于动物性来源食物的Met含量，植物蛋白质中Met含量大多低于动物蛋白质，且植物蛋白质的消化率（约80%）明显低于动物蛋白质（＞90%）。研究表明，人血浆中氨基酸的浓度因饮食习惯的不同而不同，低Met饮食，如纯素食饮食，可以显著降低血液中Met的循环水平（最高可比肉食者低47%），这与植物蛋白较低的Met含量以及较低的消化率有关。目前的纯素食饮食主要是指不食用包括肉、鱼、乳制品和蛋制品在内的动物性制品，只食用植物性食物的饮食模式，虽然其相对容易操作，但难以长期坚持，接受度不高。除此之外，某些动物性食物蛋白质如淡水鱼中的Met含量也较低，这为未来低Met食品的开发提供了新思路，即不仅仅依靠只食用植物性食物来实现MR，也可以考虑搭配天然高蛋白低Met的食物，将低Met含量的植物性食物和动物性食物结合起来，经过合理搭配加工，开发出经济成本低、安全、健康及口感好、接受度高的天然高蛋白质且低Met的食品。

2.3 通过注射或口服METase或rMETase

METase即L-甲硫氨酸α-脱氨基-γ-巯基甲烷-裂解酶，普遍存在于除哺乳动物外的所有生物体中，是一种能够靶向降解Met的酶。利用METase降解Met是实现MR的另外一种方式，目前国内外已报道的利用METase的方式主要有注射和口服METase两种途径。静脉注射是较早利用METase实现MR的方式，临床试验结果表明，静脉注射METase不仅能在短时间内显著降低或耗竭血液中的Met，还能在注射结束后的数小时内使Met浓度保持在较低水平。然而，后期的一项长期研究发现，注射rMETase可能会出现过敏反应，而将rMETase与甲氧基聚乙二醇琥珀酰戊二酸酯（MEGC-PEG-5000）耦合后再注入猴子体内，能够使其血浆中Met浓度降低到小于5 μmol/L的水平，不会导致过敏反应，但会导致短暂性贫血。口服METase是近几年来实现MR的一种新思路，与注射METase相比，口服METase能够更好地靶向并降低血浆Met水平，可在3 h内消耗80%的血浆Met。此外，METase经口服后在肠道中发挥作用，其本身不进入血液，避免了注射METase引起的免疫学问题和过敏反应，但这种方法需在每餐摄入食物时同步口服，消耗量较大，经济成本较高。

2.4 基于单体氨基酸配制的膳食

MR的单体氨基酸配制膳食是指用特定比例的氨基酸混合物（严格控制Met的比例）作为膳食中蛋白质的来源，依据人体膳食营养素的推荐摄入量加入不含蛋白质的碳水化合物、脂肪、膳食纤维、维生素和矿物质等营养素以保证人体除Met以外的其他营养素的充足供给，从而将Met摄入量严格限制在目标水平的一种配制食物。这种膳食的配制方法较为简单，可以根据需要精准地控制膳食中Met的含量。MR相关的大量研究大多采用这种方法配制目标剂量的MR膳食，配制出的膳食为粉末状，可以根据实际需求加工成目标形态。然而，这种膳食用纯合的单体氨基酸代替了蛋白质，天然的食物蛋白质被人体摄入后在胃肠道中水解生成的多肽具有抗氧化、抗炎、抗菌和降低胆固醇等许多有益的作用，这个优点是纯合单体氨基酸配制膳食所不具备的。另外，纯合单体氨基酸的价格相对较高，不利于工业化生产；且这种膳食的风味和口感较差，很难被消费者广泛接受。虽然这种膳食很难在日常生活中推广应用，但是对于特殊病理人群，如肿瘤、癌症和病毒感染患者来说，这种膳食能够严格控制饮食Met摄入量的优点恰好可以用于这些疾病的改善和辅助治疗。

3 结 语

健康长寿一直都是人类永恒追求的目标，MR健康功能的实现将为人类这一梦想的实现提供可能。MR对成年生物体的代谢健康和寿命的延长是有益的，其作用机制主要包括增加机体应激抵抗、降低炎症反应、激活自噬通路、改善内分泌水平和肠道菌群组成等，但仍有许多健康益处的具体作用机制是未知的，需要进一步的深入研究。目前MR的研究主要集中在动物和人体细胞领域，而其在人体临床方面的研究较少，动物和人体在有效剂量和吸收代谢方面差异较大，体外实验、动物实验与人体临床应用的效果也存在差距，未来需要更多的人体临床试验进一步验证MR的健康益处。近年来大量的研究集中在探究MR的健康功能以及其中的作用机制，很少有研究报道如何实现这种饮食策略。目前报道的实现MR的策略都各有其局限性，很难在日常生活中推广应用。食物是人体获取Met的唯一来源，由于天然食物中Met大多以结合态的形式存在于蛋白质中，无法通过简单、绿色、安全的方法进行靶向脱除，这使得MR相关的大量基础研究很难走向实际应用。因此，寻找和开发天然低Met的食品或低Met的蛋白质成为实现MR的可行策略。虽然已经发现一些天然食物蛋白质中（如藜麦、高粱等）Met含量较低，但是由于种类较少且类型单一，无法满足在现实生活中推广应用实现MR的需求。由此可见，筛选和培育低Met的植物新品种，特别是含高蛋白的低Met品种是未来实现MR的前景方法。通过对MR的健康益处及其实现策略的综述，有望为人类预防和辅助治疗慢性代谢性疾病、肿瘤和病毒感染等以及低Met系列新食品的开发和应用等方面提供新的思路，以期在未来将多学科领域的知识充分利用起来共同促进MR健康功能的实现。

本文《蛋氨酸限制饮食的健康益处及其实现策略研究进展》来源于《食品科学》2023年44卷11期367-378页. 作者：鲁嫚嫚, 钱静, 杨玉辉、谢岩黎，乐国伟. DOI:10.7506/spkx1002-6630-20220408-088.点击下方阅读原文即可查看文章相关信息。

实习编辑：李雄；责任编辑：张睿梅。点击下方阅读原文即可查看全文。图片来源于文章原文及摄图网。

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