12四川大学练仲教授课题组Angew. Chem. Int. Ed.：基于压电材料的机械力氧化还原法制备芳基氟化物

导语

Balz-Schiemann反应，即在加热或光照时分解放出BF3和N2同时生成芳香氟化物，自1927年发现以来是生产芳基氟化物广泛使用的方法之一。但存在温度高（>100°C）、底物范围窄、使用有毒溶剂等不足，且在高温下释放出BF3和N2使该反应存在一定的安全隐患。所以，科学家们一直致力于发展温和的Balz-Schiemann反应变体。近日，四川大学练仲教授团队发展了一种机械化学下的芳基重氮盐氟化反应，该反应使用tet-BaTiO3作为氧化还原催化剂，通过芳基自由基中间体，在温和的条件下实现了芳基重氮盐的氟化，Selectfluor在该反应中既提供氟源又充当还原剂。相关研究成果在线发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202307054）。

前沿科研成果

基于压电材料的机械力氧化还原法制备芳基氟化物

芳基氟化物广泛存在于药物中，因此其合成一直是化学研究的热点之一。近年来发展了大量过渡金属催化或介导的交叉偶联方法（图1a），但这些方法大多需要当量的金属催化剂，且需要较高的反应温度限制了其广泛使用。Balz-Schiemann反应是工业生产芳基氟化物广泛使用的方法，但存在温度高（>100°C）、底物范围窄、使用有毒溶剂等不足，且在高温下释放出BF3和N2使该反应存在一定的安全隐患，科学家们一直致力于发展温和的Balz-Schiemann反应变体（图1a）。例如，中科院上海有机所胡金波研究员团队开发了一种高价碘催化的Balz-Schiemann氟化反应。该氟化反应能够在较低温度（25-80°C）下进行，但仍然会产生有毒的BF3气体，并需要手套箱进行操作。因此，开发反应条件温和、操作简单的芳基重氮盐氟化反应具有重要的实际应用价值。

机械化学作为一种高效、绿色的固体合成手段受到了人们的关注。压电材料是一种能将施加的机械应力转化为内部电荷的材料，机械化学与压电材料的结合为有机合成开辟了新的领域。最近，Ito和Bolm等人利用压电材料在机械应力条件下释放电子的特性作为促进单电子转移反应的手段（图1b）。受到这项开创性工作的启发，作者假设可以通过使用压电材料的机械化学策略来合成芳基氟化物。具体来说，作者设想通过机械化学极化压电材料将芳基重氮盐还原成芳基自由基，接着氟从Selectfluor转移到芳基自由基形成芳基氟化合物。该策略的挑战：1）氟从Selectfluor到芳基自由基的有效转移是否可行？2）是否需要添加额外的还原剂来实现两个亲电试剂的交叉耦合（图1c）？

四川大学生物练仲教授团队发展了一种机械化学下的芳基重氮盐氟化反应，该反应使用tet-BaTiO3作为氧化还原催化剂，通过芳基自由基中间体实现了芳基重氮盐的氟化，Selectfluor在该反应中既提供氟源又充当还原剂。此外，该反应还具有室温、空气条件下反应、无溶剂、反应时间短、底物范围广、产率高、tet-BaTiO3可循环使用、不释放有毒BF3气体等显著特点。

图1.（a）芳基氟化物的传统合成方法；（b）基于压电材料的机械力氧化还原条件；（c）该项工作的概述（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在最优条件下，作者对该氟化反应的底物范围进行了考察（图2），结果表明，该反应表现出优异的底物普适性。该反应对于吸电子取代和给电子取代的芳基重氮盐都能在温和的反应条件下得到相应的氟化产物。例如：在最优条件下能以优异的收率得到1-氟蒽醌（2b），而通过传统的Balz-Schiemann方法获得该化合物需要300°C的高温。进一步的研究证实，位阻在该机械化学氟化反应中所起的作用可以忽略不计。且在标准条件下，杂环取代的芳基氟化物、二氟化芳烃、大分子氟化物都能以中等至优异的产率得到目标产物。作者在没有tet-BaTiO3的情况下（Method B）考察了所有底物的氟化情况，在该反应条件下，氟化产物要么不存在，要么产率很低，由此证明了压电材料在该反应下的重要性。

图2 底物范围（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了证明所开发方案的可扩展性，作者在1 mmol和2 mmol的规模上进行了芳基重氮盐1w的氟化，两者都以高收率得到目标产品（2w）（图3a）。在标准反应条件下，通过过滤回收tet-BaTiO3。再循环实验表明，即使连续六次重复使用tet-BaTiO3，目标产物2a的产率也基本保持不变（图3b）。氟源控制实验证明了氟来自Selectfluor（图3d），ZrO2研磨罐和研磨球的控制实验证明了不锈钢材质里的金属在反应中不起作用（图3c），由此作者推测Selectfluor在反应中起到提供氟源和充当还原剂的双重作用。

图3.（a）放大反应；（b）tet-BaTiO3回收实验；（c）其他容器材料的控制实验；（d）其它氟源的控制实验（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者进行机理验证，自由基捕捉实验证明了该反应经历了芳基自由基中间体过程（图4a）；并通过tet-BaTiO3参与氟化反应前后的SEM图证明tet-BaTiO3有参与反应（图4b）。提出反应机理为：芳基重氮盐在tet-BaTiO3作用下通过单电子转移过程产生芳基自由基（A），接着从Selectfluor捕获F原子生成目标产物和自由基阳离子中间体（B），中间体B被氧化成亚胺离子中间体C，同时氧化态的tet-BaTiO3被还原成中性，最后亚胺中间体被水解成中间体D（图4c）。

图4. 机理部分（a）自由基捕获实验；（b）tet-BaTiO3参与氟化反应前后的SEM；（c）假设的反应机理。（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结

四川大学练仲教授团队成功地开发了一种由压电材料tet-BaTiO3催化的芳基重氮盐的机械化学氟化反应。该反应使用tet-BaTiO3作为氧化还原催化剂，通过芳基自由基中间体实现了芳基重氮盐的氟化，Selectfluor在该反应中既提供氟源又充当还原剂。此外，该反应还具有室温、空气条件下反应、无溶剂、反应时间短、底物范围广、产率高、tet-BaTiO3可循环使用、不释放有毒BF3气体等显著特点。有效地避免了与传统Balz-Schiemann氟化反应的缺点，如反应温度高、使用有毒溶剂和产生有毒的BF3气体，具有实际应用价值。

论文信息：

Mechanochemical Synthesis of Aryl Fluorides by Using Ball Milling and a Piezoelectric Material as the Redox Catalyst

Xiaohong Wang, Xuemei Zhang, Li Xue, Qingqing Wang, Fengzhi You, Lunzhi Dai, Jiagang Wu, Søren Kramerc and Zhong Lian

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202307054

课题组简介

课题组成立以来设计合成了释放二氧化硫前体（SOgen）并将该前体应用与多种二氧化硫参与的反应、在二氧化硫的资源化利用方面做出了贡献；此外致力于亲电偶联反应、机械化学和小分子靶向药物的设计与合成等方面的研究。现已在Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Catal.、Org. Lett.等国际知名学术刊物上发表多篇SCI论文。

课题组常年招收博士后：年薪30万起+10万/年成都市补贴（2年）+高额文章奖励，期满可留华西医院。

四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室/皮肤科工作，目前主要从事二氧化硫的资源化利用、机械化学和小分子靶向药物的设计与合成等方面的研究。近年来主持了国家自然科学基金项目、四川省科技计项目等。以通讯/第一作者在Science、Nat. Commun.、Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Catal.等国际著名期刊发表多篇论文，现任国际有机化学杂志European Journal of Organic Chemistry国际编委。

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