专访杜冰｜开发新型CAR-T细胞提高实体瘤杀伤效果

从手术治疗，到放疗、化疗、靶向治疗，肿瘤的治疗方式实现了多次突破性进展，现如今，免疫细胞疗法成为肿瘤治疗的新“风口”。

其中，CAR-T 在治疗淋巴瘤、淋巴细胞白血病等血液肿瘤中表现出较好的临床数据，产业化进展最快，尤其是 2021 年两款 CAR-T 细胞治疗药物在中国获批上市更是标志着“中国细胞治疗元年”的开启。然而，传统 CAR-T 却在实体肿瘤治疗中“表现欠佳”，对此，医学界围绕新型 CAR-T 开展了更为深入的研究工作。

近期，华东师范大学杜冰教授、刘明耀教授团队联合上海长征医院泌尿外科任善成教授团队，通过研究发现分泌血管靶向肽（VTP）和 LIGHT 的 CAR-T 细胞（LIGHT CAR-T），可直接激活 HVEM 增加 CAR-T 的抗肿瘤活性，同时可重塑免疫抑制的肿瘤微环境，进一步提高治疗实体瘤的疗效。目前，这项研究成果已经以“LIGHT/TNFSF14 promotes CAR-T cell trafficking and cytotoxicity through reversing immunosuppressive tumor microenvironment”为题发表在Molecular Therapy上。

（来源：Molecular Therapy）

近日，生辉采访到该论文通讯作者、华东师范大学生命科学学院杜冰教授，他围绕这项研究的发现、意义、研究动向以及临床转化等多个方面进行了分享。

2006 年，杜冰在华东师范大学获得生物化学与分子生物学博士学位后留校任教，曾赴美国德州农工大学健康科学中心从事学术访问交流。现在，他是华东师范大学生命科学学院教授、博士生导师，兼任细胞生物学学科主任、上海市免疫学会副秘书长、中国免疫学会青年工作委员会委员等。

截至目前，杜冰以通讯作者身份在Nature、Science Advances、Advanced Science、Cancer Research、Cancer Immunology Research、Cellular & Molecular Immunology、Molecular Therapy等发表 SCI 论文 40 余篇，曾主持 5 项国家自然科学基金、1 项国家重点研发计划子课题以及上海市优秀技术带头人项目等。现阶段，他课题组主要从事肿瘤免疫微环境的调控以及肿瘤免疫治疗研究。

▲图｜华东师范大学生命科学学院杜冰教授（来源：受访者）

新型 CAR-T 细胞通过促细胞浸润和杀伤提升实体瘤疗效

“CAR-T 细胞疗法在血液肿瘤治疗中的疗效已经被广泛认可，但是 CAR-T 对实体肿瘤治疗的效果却难以令人满意。然而在临床层面，实体肿瘤患者人群远远高于血液肿瘤，且对于晚期实体肿瘤患者的治疗效果也亟待提高，有大量未被满足的临床需求。”杜冰指出。

谈及开展这项研究的思路，他表示，“同样的免疫疗法针对不同肿瘤、不同患者的治疗效果差别巨大，那些免疫治疗效果好的患者的肿瘤组织有哪些特征？如何把那些治疗效果不好的肿瘤微环境重塑为有利于肿瘤免疫治疗的环境，让 CAR-T 细胞像‘回家一样’自由进入到肿瘤组织，进而有效杀伤肿瘤。”

“简单来讲，在这项研究中，我们通过大数据分析找到有利于免疫细胞浸润和抗肿瘤免疫微环境形成的关键基因，然后利用基因工程技术和合成生物学的理念打造具有免疫微环境调控功能的新型 CAR-T 细胞。”杜冰介绍道，“如此一来，既可直接提高 CAR-T 细胞对肿瘤的杀伤，还可作用于肿瘤组织中的各类基质细胞，在肿瘤组织中打造更利于免疫细胞浸润的三级淋巴结构，让 CAR-T 细胞对肿瘤组织不仅能够‘进得去’，还能够‘杀的好’。”他补充说。

▲图｜LIGHT CAR-T 细胞重塑免疫微环境并增强抗肿瘤信号（来源：Molecular Therapy）

对于接下来的研究动向，杜冰表示，“虽然我们在论文中只展示了小鼠模型的数据，但我们在几年前就开始和上海长征医院任善成教授合作，开展靶向前列腺癌的 CAR-T 细胞治疗研究，论文中所提到的相关 CAR-T 产品其实我们已经在开展研究者发起的临床研究（IIT），并已经看到了初步的治疗效果。”他补充道。

▲图｜新型 CAR-T 提高实体肿瘤杀伤效果（来源：Molecular Therapy）

“其实，我们之所以近年来将研究重心逐步转移到 CAR-T 细胞上，最重要的原因是CAR-T 细胞技术与临床具有十分紧密的联系，因此，我们的目标绝不是简单地发表论文，而是让我们先进的科学技术能够更快、更好地服务于患者。”杜冰表示。

当然，将这项研究成果推进到规模化的临床应用依然面临较大的挑战，在杜冰看来，“首先，从细胞的生产、临床的验证、产品的申报都需要大量的资金，必须依赖社会化的资本支持；其次，从实验室的技术到符合临床要求的细胞生产需要一个强大的技术团队实现工艺的优化、临床方案的设计以及产品的开发等一系列问题，这些都是高校科研团队难以独立完成的任务。所以，一款好的产品能够到成功走向市场，需要发明人有巨大的勇气、毅力和运气，更需要整合社会多方面的资源。”他说道。

以解决实际临床需求为导向，突破免疫细胞治疗产业瓶颈

现阶段，杜冰课题组长期从事肿瘤免疫微环境调控和肿瘤免疫治疗领域的研究工作。“我博士期间的研究课题与肿瘤免疫治疗密切相关，即利用抗体库技术筛选能够和肝癌细胞特异性结合的蛋白，通过和毒素分子偶联后，实现对肝癌的靶向治疗，如今兜兜转转近 20 年后又回到了‘老本行’，只不过是把原来的毒素分子换成了活的细胞（T 细胞）。”他介绍道。

对于 CAR-T 细胞疗法，在杜冰看来，“除了 CAR-T 细胞疗法在实体肿瘤治疗中的困境，另外一个限制 CAR-T 细胞疗法发展的问题就是它的‘可及性’，这里面包含其高昂的售价、漫长的生产时间，以及大量临床资源的占用，这一切都是由其个性化定制的特性所造成的。”他指出。

“因此开发价格适中、现货可供，安全高效的异体通用型 CAR-T是解决这些问题的重要途径，这需要我们不断地探索和尝试，使其能够真正适用于临床治疗。”他补充道。

“与此同时，近年来兴起的基因体内递送技术为 CAR-T 的构建提供了一条全新的思路，如果能将体外的细胞制备过程转移到人体内，就能够真正实现通用。”杜冰指出，“当然，目前的体内递送技术还有待进一步优化，尤其是基因的瞬时表达难以满足 CAR-T 细胞长期治疗的要求，同时体内 CAR-T 的制备还需要平衡基因导入的有效性、特异性和安全性的问题，这一切都还需要技术上更多的突破。”

▲图｜杜冰课题组团队（来源：受访者）

围绕通用型 CAR-T 的开发，杜冰坦言，“我从 2017 年就开始通用型 CAR-T 的研究，其开发的难度远远超过我们原来的预期，这些年来经历了反复的失败、摸索、再失败、再摸索，最终通过与临床医生的紧密协作在通用型 CAR-T 的开发中取得了一定的突破。”他介绍说。

“在前期的 IIT 研究中不仅看到了我们开发的通用型 CAR-T 在急性淋巴细胞白血病治疗中显示出显著的治疗效果，甚至在自身免疫性疾病的临床治疗中也显现出了巨大的产品优势，具有广阔的临床应用前景。”他补充道。

值得一提的是，杜冰和团队开发的通用型 CAR-T 产品也即将获得药品审评中心（CDE）的 IND 批件，将很快进入正式临床研究。

“除此以外，我们也尝试利用基因编辑技术对现有的 CAR-T 制备工艺进行全面的改进和优化，现有上市的产品均是采用病毒导入基因的方式，存在生产成本高，工艺复杂，基因随机插入的安全性风险等一系列不足。”他指出。

具体而言，“利用 CRISPR-Cas9 基因编辑技术开发了无需病毒导入，PD-1 定点整合的 CAR-T细胞，不仅具有生产成本低、制备迅速，还具有治疗效果显著、安全性高等优势，在前期的 IIT 研究中展现出令人瞩目的临床效果，现在该产品已经获批 IND，进入了正式临床研究。”杜冰说道。

据介绍，目前相关研究成果已经发表在Nature上，并受到了临床专家的广泛认可，还获得“2022 年度中国血液学十大研究进展”和“中国 2022 年度重要医学进展”。

（来源：Nature）

产业化层面，杜冰表示，“我们目前开展的研究均是以解决实际临床需求为导向的，因此都具有非常好的产业化前景，所以我们一直都在开展相关产品的技术转化，比如，前面提到的通用型 CAR-T、靶向前列腺癌的 PSMA-CAR-T 以及非病毒定点整合型 CAR-T 都正在进行临床转化研究。”

“同时，我本人也是上海邦耀生物科技有限公司的联合创始人，正在全力推进 CAR-T 细胞产品的临床转化，目前，已经有多款产品进入了正式临床阶段。”他补充说。

据介绍，上海邦耀生物科技有限公司成立于 2013 年，现已搭建起五大具有自主知识产权的技术平台，包括基因编辑技术创新平台、造血干细胞平台、非病毒定点整合 CAR-T 平台、通用型细胞平台和增强型 T 细胞平台。

目前，该公司拥有 7000 平米 GMP 中试基地及近 200 人的运营团队，依托自主研发中心及与高校共建的“上海基因编辑与细胞治疗研究中心”，在过去的 7 年间已产生 100 多项专利成果，有 5 个项目在 8 家医院开展 IIT，2 个项目已获批 IND，正式进入注册临床试验阶段，还有多个项目进入 IND 申报阶段。

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