2023年欧肝会：Aligos五项乙肝创新药开发核心内容及前景

临床阶段生物制药公司（Aligos Therapeutics）在2023年欧洲肝脏年会上（EASL2023）共带来了5份乙肝创新药最新研究进展，包含两种处在第1期临床开发阶段的候选药物，以及在临床前研究阶段的化合物方面取得的进展。以下是这5项研究进展的核心内容以及Aligos公司欧肝会期间点评。

来源Aligos

1、一份在本届欧肝会期间才发布的研究进展，即由我国侯金林教授主讲，一种衣壳组装调节剂ALG-000184，与恩替卡韦（ETV）一起使用长达28周，耐受性良好，在未经治疗乙肝e抗原阳性患者中，乙肝表面抗原（HBsAg）水平显著下降。

该研究总结：在未经治疗e抗原阳性受试者中，口服300mg ALG-000184 + ETV 长达36周，具有良好的安全性和药代动力学（PK）谱，并显著降低HBVDNA和RNA，优于单用ETV的结果。这些数据还显示，大多数服用12周的受试者HBsAg减少≥0.4 log10 IU/mL（12名受试者中的7名），服用24周的受试者HBsAg减少≥1.0 log10 IU/mL（7名受试者中的4名）。迄今为止，观察到最大降幅是在第36周：2.0 log10 IU/mL（之前，更新过该研究ALG-000184长达24周的1期数据，这项28周完整数据后续会介绍）。

ALG-000184 + ETV最新研究进展，来源Aligos

2、在慢性乙肝患者中使用单次递增剂量ALG-125755（一种GalNAc结合小干扰RNA）的安全性、药代动力学（PK）和抗病毒活性，该研究由Alina Jucov医学博士主讲。

该研究总结：一种旨在降低慢性乙型肝炎(CHB)患者乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的siRNA，通过单次皮下注射50mg和120mg ALG-125755，在90天内导致HBsAg水平的剂量依赖性降低。重要的是，这些剂量水平的安全性和PK特征也支持对更高剂量水平的进一步评估。

3、一种GalNAc结合的siRNA ALG-125755的药效学持久性，与小鼠肝脏中总siRNA和RNA诱导复合物(RISC)结合siRNA相关，该研究由Kusum Gupta教授主讲。

该研究总结：在AAV-HBV小鼠中，ALG-125755被证明与argonaute-2 (AGO-2)结合，证实其作用机制与siRNA一致。此外，HBsAg减少和持久性的药效学反应与小鼠肝脏中总的siRNA和RISC结合的siRNA相关。

4、肝靶向PD-L1小分子抑制剂ALG-093702在不同体内模型中的临床前药代动力学、药效学和疗效关系，该研究是由Tongfei Wu博士主讲。总结：ALG-093702是一种肝脏靶向的PD-L1小分子抑制剂，在体外表现出与PD-L1抗体药物durvalumab相似的效力和体内PD-L1靶点占有率及肿瘤生长抑制作用。临床前药代动力学、药效学和疗效数据为口服肝脏靶向PD-L1小分子抑制剂临床研究的有效人体剂量预测和用药策略提供了指导。

5、一种强效的人类PD-L1 siRNA导致人类PD-1/PD-L1双敲小鼠通过免疫激活途径显著减少AAV-HBV感染的肝细胞，该研究由Jin Hong博士主讲。总结：ALG-072571是一种肝脏靶向PD-L1的siRNA疗法，在人类PD-1/PD-L1双敲小鼠中，通过免疫激活证明AAV-乙肝病毒（HBV）感染的肝细胞明显减少。因此，ALG-072571可能导致恢复针对HBV的免疫反应，从而清除HBV感染。

来自Aligos公司董事长兼首席执行官Lawrence Blatt博士点评：我们很高兴在EASL上展示我们的CHB候选药物组合的新临床开发数据。这些数据突出了我们在推进多种肝病的新靶向治疗方面所取得的进展。我们期待在今年晚些时候展示我们管线中更多数据。

小番健康结语：本届欧肝会，Aligos公司带来的乙肝创新药研究进展中，主要是三个方面的亮点，一是正在进行评估口服衣壳组装调节剂（CAM-E）ALG-000184的1b期临床试验带来有希望的研究数据；二是正在进行的在慢乙肝病毒抑制受试者中评估ALG-125755（一种GalNAc结合的小干扰RNA）单次递增剂量1期研究结果；三是，还正在推进新型化合物开发如ALG-093702、ALG-072571的临床前研究工作。