警惕！此药与抗抑郁药联用或可增加患者便血风险

*仅供医学专业人士阅读参考

坦度螺酮致重度抑郁症伴焦虑痛苦患者便血1例

第一作者：蒋兴梅，2021级硕士

通讯作者: 李喆，教授，主任医师，硕士导师

重度抑郁障碍（Major Depressive Disorder, MDD）伴焦虑痛苦是一种相对常见的情感障碍，该疾病对治疗的反应通常较差。

为了提高MDD治疗的有效性，临床上常采用5-HT1A受体部分激动剂，如坦度螺酮与抗抑郁药联合使用。虽然已知抗抑郁药会增加患者出血的风险，但坦度螺酮是否有类似的风险仍不确定。

7月17日，四川大学华西医院李喆教授团队在Frontiers in Psychiatry上发表了“坦度螺酮致重度抑郁症伴焦虑痛苦患者便血1例”的病例报告，为临床医师在联用坦度螺酮与抗抑郁药时起到了警示作用。

坦度螺酮会增加MDD伴焦虑痛苦患者的出血风险吗？

焦虑障碍包括紧张、担忧、烦躁不安、易怒、睡眠障碍、心悸、口干和出汗等症状[1]。据估计，焦虑障碍的终生患病率为3.7%[2] ，在中国为6.1%[3]。

在焦虑障碍的一线药物治疗中，因5-HT1A受体激动剂坦度螺酮依赖风险更低，对睡眠质量和认知的不良影响也更小[6-8]，且没有明显的副作用，更易被患者接受。

目前研究发现，抗抑郁药和抗焦虑药联合使用有可能增强抗抑郁药对MDD伴焦虑痛苦患者的整体治疗效果[9]。考虑到苯二氮卓类药物的副作用，临床医生通常使用抗抑郁药和5-HT1A激动剂坦度螺酮联用来治疗MDD伴焦虑痛苦的患者[15-19]。

而抗抑郁药会增加出血风险这一现象已被证实[24]。但，尚不清楚坦度螺酮是否会增加MDD伴焦虑痛苦患者的出血风险。

此研究报道了一例55岁的中国女性MDD伴焦虑痛苦的患者，她在服用了坦度螺酮和抗抑郁药后出现了便血。在仅停用坦度螺酮1天后，便血停止。本病例提示MDD伴焦虑痛苦患者在使用坦度螺酮时，可能存在出血的风险。

病例陈述：患者服用坦度螺酮和抗抑郁药后出现便血

01

就诊经过：

一名55岁的中国女性患者因反复出现的紧张、担忧和抑郁症状来我院就诊。在过去的1年中，她一直担心之前发现的肺部结节会发展成肺癌，担心自己的脑萎缩会像她父亲一样发展为阿尔茨海默病。

患者经常为琐事烦恼，常感觉手麻，心悸，头晕，睡眠不好。她的精神和躯体不适几乎持续一整天。病初，她在当地一家医院寻求帮助，医生给她开了艾司唑仑，服用艾司唑仑后睡眠得到改善，躯体不适也得到缓解。

但是，1月后，她再次感到心悸和心前区不适，她再次入住同一家当地医院。经冠状动脉造影及其他检查，结果未见明显异常。在此期间，虽然仍在使用艾司唑仑，但患者始终觉得很悲伤，无法体验快乐，这种感觉在冬季更佳明显。她对参加活动失去了兴趣，不愿与家人及朋友建立社会联系或交流。

患者感到全身乏力、情感平淡、注意力难以集中、记忆力减退、食欲下降，并反复出现她是家人负担的想法。另外，她否认有任何自残、自杀意念或负面自我评价。病人去了当地一家医院，在那里她被诊断为广泛性焦虑障碍，服用草酸艾司西酞普兰（每天20毫克）、阿普唑仑（夜间0.4毫克）和奥氮平（夜间5毫克）治疗，经过1个月的治疗，症状得到完全缓解。

后患者在当地医院接受了鼻窦炎手术，随后，她开始出现鼻塞和各种不适，这引发了她的紧张和不安感。此外，她开始反复担心自己患鼻咽癌。为了解决不断加重的焦虑症状，阿普唑仑的剂量调整为早上0.2 mg，中午0.2mg，晚上0.4mg。药物调整后，感焦虑症状得到了完全缓解。

在接受新的抗焦虑治疗方案5个月后，患者再次出现手部麻木、心悸、头晕和情绪低落等症状。另外，睡眠质量也下降。当地医院将她的药物调整为氟西汀（每天20毫克）、阿普唑仑（每天3次，每次0.4毫克）和奥氮平（每晚5毫克）。调整方案后，尽管她仍然感到紧张和担忧，但情绪和睡眠有了改善。考虑到成瘾的可能性，患者家属减少了阿普唑仑的剂量。

减药后，她的紧张和担忧情绪加重。最后，当地医院再次修改了她的治疗方案，调整为氟西汀（每天40毫克）和奥氮平（晚上5毫克），治疗6个后，患者仍感到焦虑、紧张、心悸和不安。因此，她被转诊到此研究医院进行进一步的评估和治疗。另外，在入院前的1年里，她没有出现任何情绪高涨、兴奋话多等躁狂症状以及幻觉或妄想等精神病性症状。

02

进一步诊断检查：

患者由一位经验丰富的精神科医生进行全面精神评估。中文版的24项汉密尔顿抑郁量表结果为32分，提示中度抑郁；

汉密尔顿焦虑量表结果为34分，提示严重焦虑。中国版MMSE测试结果为26分，蒙特利尔认知能力评估结果为了25分，提示没有明显的认知障碍。

03

最终诊断：

由于患者一直担忧患肺癌、脑萎缩及阿尔茨海默病，所以疾病焦虑障碍应作为鉴别诊断考虑。

然而，值得注意的是，尽管她对生活的各个方面感到担忧，但她并没有表现出过多的与健康有关的行为或适应不良的回避行为，即使她有阿尔茨海默病和肺癌的家族史。

此外，患者否认经历过与肺癌或阿尔茨海默病相关的特定症状。患者主要的症状是手麻、心悸、头晕和睡眠不佳。

考虑到这些症状，以及她持续的抑郁情绪，根据《精神疾病诊断与统计手册》第5版中的标准，该患者被诊断为重度抑郁症伴焦虑痛苦[25]。

04

治疗：

在患者住院期间，她接受了以下药物治疗:劳拉西泮（每晚0.5mg）、舍曲林（每天50mg）、阿戈美拉汀（每晚25mg）、坦度螺酮 （每天3次，每次10mg）。此外，患者持续服用阿托伐他汀 (每晚20毫克) 以控制高脂血症。

在该方案治疗4天后，患者出现便血，并反馈既往从未出现便血。为了探讨便血的原因，此研究复查了她的凝血功能。结果显示血小板计数正常(212×109/L;参考范围:100-300×109/L)，但纤维蛋白和纤维蛋白原降解产物水平升高（8.8mg/L;参考范围:<5mg/L）和D-二聚体升高(4.94mg/L FEU;参考范围:< 0.55mg/lFEU)。

请血液科会诊后，建议继续监测患者的病情，暂无特殊处理。粪便检测中发现隐血，但在进行直肠指检时，没有发现任何痔疮或肛裂情况。尽管此研究推荐做结肠镜检查，但患者强烈拒绝。

考虑到用药方案与便血之间的潜在关联，此研究决定尝试停用坦度螺酮，继续使用劳拉西泮(夜间0.5mg）、舍曲林(每天50mg）、阿戈美拉汀（夜间25mg）。

停用坦度螺酮1天后，患者反映便血停止。后经15天的舍曲林（每日150毫克），阿戈美拉汀（夜间25毫克）联合物理治疗，患者的病情明显改善。

出院时，患者感焦虑和抑郁水平明显降低。HAMD-24评估为8分，HAMA评估为9分。Naranjo Causality Scale的中文版评估为5分，表明可能是坦度螺酮的不良反应，也进一步支持停止使用坦度螺酮的决策。

05

结果和后续结果

随访1个月，患者身心状况稳定，无便血及药物不良反应。患者述对药物治疗方案的依从性良好，并表示药物使用的总体耐受性佳。在此期间未发现粪便隐血。HAMD-2R4评估为5分，HAMA评估为6分。此外，患者对休闲娱乐活动的兴趣也增加了。

研究讨论：
患者的便血可能与坦度螺酮有关

在患者明确重度抑郁症伴有焦虑痛苦的诊断后，处方了选择性血清素再摄取抑制剂舍曲林，该药物已被证明对焦虑性抑郁症有效[15]；

坦度螺酮，可以改善使用选择性血清素再摄取抑制剂患者的预后[9,27]；阿戈美拉汀有助于改善睡眠质量，减少季节性情绪变化[28]。

另外，便血是下消化道出血最常见的表现[22]，针对该例患者，没有血小板相关疾病，没有贫血、白血病、血友病或其他可能导致凝血功能障碍的血液系统疾病。没有肝硬化或肝炎的证据。

虽然患者表现出血小板、D-二聚体、纤维蛋白和纤维蛋白原降解产物水平升高，这可能与胫后静脉血栓形成有关，因此，凝血功能障碍不太可能是其便血的原因。

另外，患者无异常出血史，未服用抗血小板药物，如阿司匹林或华法林，抗凝血药物，如肝素或低分子肝素，或溶栓药物，如阿替普酶[29]。此外，她否认吸烟及饮酒史，而上述所有这些药物和行为都与下消化道出血的风险增加有关 [20]。

相反，如下因素支持患者的便血可能与坦度酮有关：

1、患者既往未使用过坦度螺酮，既往也没有出血史, 而在联合使用舍曲林、阿戈美拉汀及坦度螺酮后，出现了便血，停用坦度螺酮后1天，便血迅速消失；

2、患者在中文版的Naranjo Causality Scale量表中得分为5分，提示便血可能是坦度螺酮引起。此外，第二次粪便中检测到隐血，进一步支持便血的存在；

3、虽然选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，包括舍曲林，已知会增加出血的风险[30]，但舍曲林不太可能是本病例出现便血的原因。

患者入院前服用草酸艾司西酞普兰或氟西汀时未报告出现便血，住院期间及随访1个月时服用舍曲林未加坦度螺酮时无便血。

此外，舍曲林引起的出血倾向常见于上消化道，表现为黑便、柏油样便、呕血或腹痛，而不是便血[31]；

4、虽然阿戈美拉汀会增加出血的风险[31]，但相关的风险可能性很小，与该药几乎不会影响血小板聚集或功能有关 [32]。

在治疗患者期间，此研究也考虑了药物-药物相互作用的可能性，特别是与血清素能抗抑郁药相关的药物，这与出血风险增加有关[31]。

这些不良反应的潜在原因被认为是血小板中血清素再摄取减少[31,33]。血清素在二磷酸腺苷、肾上腺素和胶原诱导的血小板聚集中起重要作用[34]。

肠内分泌细胞是肠道的特化细胞，可分泌多种神经内分泌递质，如血清素[35]。坦度螺酮具有5-HT1A受体的高度选择性亲和力[36]和下调突触后5-HT2受体[37]，其作用机制与丁螺环酮相似，后者被证实与直肠出血有关 [38]。

另外，舍曲林抑制血清素的再摄取，5-HT1A激动剂坦度螺酮与舍曲林合用可能进一步抑制血小板聚集，从而增加出血的风险。

值得注意的是，坦度螺酮主要由细胞色素P450的3A4异构体代谢[39]，而舍曲林在高剂量下可以抑制细胞色素P450的2D6异构体[40]。

因此，在这种情况下，此研究不考虑坦度螺酮和舍曲林之间有细胞色素P450介导的相互作用。

此研究推测，坦度螺酮与舍曲林联合使用可能导致突触间隙中5-羟色胺浓度的过度增加。血清素水平的过度升高可能潜在的抑制血小板聚集，从而增加下消化道出血的风险。

坦度螺酮增加便血风险的具体机制，以及它是否与其他药物相互作用会增加便血风险，还需要进一步研究。

总结：遇此情况，经评估后应考虑停用坦度螺酮

通过该案例，临床医生需关注，当坦度螺酮，尤其是与抗抑郁药联合使用时，可能会增加重度抑郁症伴焦虑痛苦患者的便血风险。

如果发生此类出血，临床医生应立即评估不良反应的可能性，并考虑停用坦度螺酮。这可能有助于确保患者安全，从而提高满意度和治疗依从性。

专家简介

李喆 教授

四川大学华西医院主任医师；博士、硕士生导师。

专业特长：擅长诊治各种精神疾病，尤其抑郁症、焦虑症、睡眠障碍、进食障碍以及各种伴有精神症状的心身疾病如高血压、糖尿病、慢性疼痛等。

学术任职：

1.四川省医学会精神专委会青年委员会副主任委员；

2. 中国医师协会精神科医师分会精准医疗专业委员会委员；

3.中华医学会精神医学分会网络精神病学学组委员；

4.中华医学会精神医学分会双相障碍研究协作组委员；

5.中华医学会精神医学分会继续教育协作组委员；

6.中华医学会精神医学分会精准治疗协作组委员；

7.中华医学会精神医学分会社会心理服务学组委员；

8.四川省心理协会医学心理专委会委员；

9 .四川省预防医学会促进未成年人心理健康专委会委员；

10.新疆克拉玛依市特聘医疗专家；

11.四川省卫健委第十三批学术带头后备人选；

12.四川省医学会预防接种异常反应鉴定专家库成员；

13.成都市妇幼健康服务专家库成员；

14.成都市家校教育协会副会长；

15.四川省医学会灾难医学专委会委员。

科研成果：参与国家攻关课题、自然科学基金课题、四川省卫生厅课题共10余项；负责“四川大学青年科研基金”3项，省级课题8项，科技厅重点研发项目2项，科技局重点研发项目1项，校市战略合作科研项目1项，中华医学会青年科研基金2项，横向课题2项，目前获课题经费100余万；以第一及通讯作者发表论文60余篇，其中SCI 25篇；主编著作1部，参编教材5部。

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参考文献：

[1]. Tyrer P, Baldwin D. Generalised anxiety disorder. Lancet (London, England). 2006 Dec 16;368(9553):2156-66. eng. Epub 2006/12/19. doi:10.1016/s0140-6736(06)69865-6. Cited in: Pubmed; PMID 17174708.

[2]. Ruscio AM, Hallion LS, Lim CCW, Aguilar-Gaxiola S, Al-Hamzawi A, Alonso J, Andrade LH, Borges G, Bromet EJ, Bunting B, Caldas de Almeida JM, Demyttenaere K, Florescu S, de Girolamo G, Gureje O, Haro JM, He Y, Hinkov H, Hu C, de Jonge P, Karam EG, Lee S, Lepine JP, Levinson D, Mneimneh Z, Navarro-Mateu F, Posada-Villa J, Slade T, Stein DJ, Torres Y, Uda H, Wojtyniak B, Kessler RC, Chatterji S, Scott KM. Cross-sectional Comparison of the Epidemiology of DSM-5 Generalized Anxiety Disorder Across the Globe. JAMA psychiatry. 2017 May 1;74(5):465-475. eng. Epub 2017/03/16. doi:10.1001/jamapsychiatry.2017.0056. Cited in: Pubmed; PMID 28297020.

[3]. Huang Y, Wang Y, Wang H, Liu Z, Yu X, Yan J, Yu Y, Kou C, Xu X, Lu J, Wang Z, He S, Xu Y, He Y, Li T, Guo W, Tian H, Xu G, Xu X, Ma Y, Wang L, Wang L, Yan Y, Wang B, Xiao S, Zhou L, Li L, Tan L, Zhang T, Ma C, Li Q, Ding H, Geng H, Jia F, Shi J, Wang S, Zhang N, Du X, Du X, Wu Y. Prevalence of mental disorders in China: a cross-sectional epidemiological study. The lancet Psychiatry. 2019 Mar;6(3):211-224. eng. Epub 2019/02/23. doi:10.1016/s2215-0366(18)30511-x. Cited in: Pubmed; PMID 30792114.

[4]. Szuhany KL, Simon NM. Anxiety Disorders: A Review. Jama. 2022 Dec 27;328(24):2431-2445. eng. Epub 2022/12/28. doi:10.1001/jama.2022.22744. Cited in: Pubmed; PMID 36573969.

[5].Nishitsuji K, To H, Murakami Y, Kodama K, Kobayashi D, Yamada T, Kubo C, Mine K. Tandospirone in the treatment of generalised anxiety disorder and mixed anxietydepression : results of a comparatively high dosage trial. Clinical drug investigation. 2004;24(2):121-6. eng. Epub 2007/05/23. doi:10.2165/00044011-200424020-00007. Cited in: Pubmed; PMID 17516698.

[6]. Suzuki M, Uchiumi M, Murasaki M. Effects of tandospirone, a 5-HT1A receptor-related anxiolytic, on daytime sleepiness and psychomotor functions: a comparative double-blind study with diazepam. Yakubutsu, seishin, kodo Japanese journal of psychopharmacology. 1993 Aug;13(4):213-24. eng. Epub 1993/08/01. Cited in: Pubmed; PMID 7901952.

[7]. Sasa M. A new approach to innovating selective anxiolytics: pharmacological profile of a novel 5-HT1A agonist (tandospirone). Nihon shinkei seishin yakurigaku zasshi Japanese journal of psychopharmacology. 1997 Apr;17(2):53-9. jpn. Epub 1997/04/01. Cited in: Pubmed; PMID 9201724.

[8].Evans SM, Troisi JR, 2nd, Griffiths RR. Tandospirone and alprazolam: comparison of behavioral effects and abuse liability in humans. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. 1994 Nov;271(2):683-94. eng. Epub 1994/11/01. Cited in: Pubmed; PMID 7965783.

[9].Dimitriou EC, Dimitriou CE. Buspirone augmentation of antidepressant therapy. Journal of clinical psychopharmacology. 1998 Dec;18(6):465-9. eng. Epub 1998/12/24. doi:10.1097/00004714-199812000-00009. Cited in: Pubmed; PMID 9864079.

[10]. Rickels K, Amsterdam JD, Clary C, Puzzuoli G, Schweizer E. Buspirone in major depression: a controlled study. The Journal of clinical psychiatry. 1991 Jan;52(1):34-8. eng. Epub 1991/01/01. Cited in: Pubmed; PMID 1988416.

[11].Sramek JJ, Tansman M, Suri A, Hornig-Rohan M, Amsterdam JD, Stahl SM, Weisler RH, Cutler NR. Efficacy of buspirone in generalized anxiety disorder with coexisting mild depressive symptoms. The Journal of clinical psychiatry. 1996 Jul;57(7):287-91. eng. Epub 1996/07/01. Cited in: Pubmed; PMID 8666569

[12].Hussain FS, Dobson ET, Strawn JR. Pharmacologic Treatment of Pediatric Anxiety Disorders. Current treatment options in psychiatry. 2016 Jun;3(2):151-160. eng. Epub 2016/09/21. doi:10.1007/s40501-016-0076-7. Cited in: Pubmed; PMID 27648401.

[13]. Sartorius N, Ustün TB, Lecrubier Y, Wittchen HU. Depression comorbid with anxiety: results from the WHO study on psychological disorders in primary health care. The British journal of psychiatry Supplement. 1996 Jun;(30):38-43. eng. Epub 1996/06/01. Cited in: Pubmed; PMID 8864147.

[14].Hasin DS, Sarvet AL, Meyers JL, Saha TD, Ruan WJ, Stohl M, Grant BF. Epidemiology of Adult DSM-5 Major Depressive Disorder and Its Specifiers in the United States. JAMA psychiatry. 2018 Apr 1;75(4):336-346. eng. Epub 2018/02/17. doi:10.1001/jamapsychiatry.2017.4602. Cited in: Pubmed; PMID 29450462.

[15].Choi KW, Kim YK, Jeon HJ. Comorbid Anxiety and Depression: Clinical and Conceptual Consideration and Transdiagnostic Treatment. Advances in experimental medicine and biology. 2020;1191:219-235. eng. Epub 2020/02/01. doi:10.1007/978-981-32-9705-0_14. Cited in: Pubmed; PMID 32002932.

[16].Browning KN. Role of central vagal 5-HT3 receptors in gastrointestinal physiology and pathophysiology. Frontiers in neuroscience. 2015;9:413. eng. Epub 2015/11/19. doi:10.3389/fnins.2015.00413. Cited in: Pubmed; PMID 26578870.

[17]. Goldstein BJ, Goodnick PJ. Selective serotonin reuptake inhibitors in the treatment of affective disorders--III. Tolerability, safety and pharmacoeconomics. Journal of psychopharmacology (Oxford, England). 1998;12(3 Suppl B):S55-87. eng. Epub 1998/11/10. doi:10.1177/0269881198012003041. Cited in: Pubmed; PMID 9808079.

[18].Uher R, Farmer A, Henigsberg N, Rietschel M, Mors O, Maier W, Kozel D, Hauser J, Souery D, Placentino A, Strohmaier J, Perroud N, Zobel A, Rajewska-Rager A Dernovsek MZ, Larsen ER, Kalember P, Giovannini C, Barreto M, McGuffin P, Aitchison KJ. Adverse reactions to antidepressants. The British journal of psychiatry : the journal of mental science. 2009 Sep;195(3):202-10. eng. Epub 2009/09/02. doi:10.1192/bjp.bp.108.061960. Cited in: Pubmed; PMID 19721108.

[19].Wang YP, Chen YT, Tsai CF, Li SY, Luo JC, Wang SJ, Tang CH, Liu CJ, Lin HC, Lee FY, Chang FY, Lu CL. Short-term use of serotonin reuptake inhibitors and risk of upper gastrointestinal bleeding. The American journal of psychiatry. 2014 Jan;171(1):54-61. eng. Epub 2013/09/14. doi:10.1176/appi.ajp.2013.12111467. Cited in: Pubmed; PMID 24030313.

[20].Triantafyllou K, Gkolfakis P, Gralnek IM, Oakland K, Manes G, Radaelli F, Awadie H, Camus Duboc M, Christodoulou D, Fedorov E, Guy RJ, Hollenbach M, Ibrahim M, Neeman Z, Regge D, Rodriguez de Santiago E, Tham TC, Thelin-Schmidt P, van Hooft JE. Diagnosis and management of acute lower gastrointestinal bleeding: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline. Endoscopy. 2021 Aug;53(8):850-868. eng. Epub 2021/06/02. doi:10.1055/a-1496-8969. Cited in: Pubmed; PMID 34062566.

[21].Baghai TC, Blier P, Baldwin DS, Bauer M, Goodwin GM, Fountoulakis KN, Kasper S, Leonard BE, Malt UF, Stein D, Versiani M, Möller HJ. General and comparative efficacy and effectiveness of antidepressants in the acute treatment of depressive disorders: a report by the WPA section of pharmacopsychiatry. European archives of psychiatry and clinical neuroscience. 2011 Nov;261 Suppl 3:207-45. eng. Epub 2011/10/29. doi:10.1007/s00406-011-0259-6. Cited in: Pubmed; PMID 22033583.

[22].Oakland K, Guy R, Uberoi R, Hogg R, Mortensen N, Murphy MF, Jairath V. Acute lower GI bleeding in the UK: patient characteristics, interventions and outcomes in the first nationwide audit. Gut. 2018 Apr;67(4):654-662. eng. Epub 2017/02/06. doi:10.1136/gutjnl-2016-313428. Cited in: Pubmed; PMID 28148540.

[23].Ozdil B, Akkiz H, Sandikci M, Kece C, Cosar A. Massive lower gastrointestinal hemorrhage secondary to rectal hemorrhoids in elderly patients receiving anticoagulant therapy: case series. Digestive diseases and sciences. 2010 Sep;55(9):2693-4. eng. Epub 2009/12/05. doi:10.1007/s10620-009-1043-6. Cited in: Pubmed; PMID 19960260.

[24]. Laporte S, Chapelle C, Caillet P, Beyens MN, Bellet F, Delavenne X, Mismetti P, Bertoletti L. Bleeding risk under selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) antidepressants: A meta-analysis of observational studies. Pharmacological research. 2017 Apr;118:19-32. eng. Epub 2016/08/16. doi:10.1016/j.phrs.2016.08.017. Cited in: Pubmed; PMID 27521835.

[25].Battle DE. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM). CoDAS. 2013;25(2):191-2. eng. Epub 2014/01/15. doi:10.1590/s2317-17822013000200017. Cited in: Pubmed; PMID 24413388.

[26].Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, Sandor P, Ruiz I, Roberts EA, Janecek E, Domecq C, Greenblatt DJ. A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clinical pharmacology and therapeutics. 1981 Aug;30(2):239-45. eng. Epub 1981/08/01. doi:10.1038/clpt.1981.154. Cited in: Pubmed; PMID 7249508.

[27].Lin J, Su Y, Wang C, Yang F, Xu Y, Yuan Y, Yuan Y, Wang X, Yu X, Si T. Effects of tandospirone augmentation in major depressive disorder patients with high anxiety: A multicenter, randomized, parallel-controlled, open-label study. Journal of psychiatric research. 2018 Apr;99:104-110. eng. Epub 2018/02/13. doi:10.1016/j.jpsychires.2018.01.020. Cited in: Pubmed; PMID 29433063.

[28].Naveed M, Li LD, Sheng G, Du ZW, Zhou YP, Nan S, Zhu MY, Zhang J, Zhou QG. Agomelatine: An Astounding Sui-generis Antidepressant? Current molecular pharmacology. 2022;15(7):943-961. eng. Epub 2021/12/11. doi:10.2174/1874467214666211209142546. Cited in: Pubmed; PMID 34886787.

[29].Lanas Á, Carrera-Lasfuentes P, Arguedas Y, García S, Bujanda L, Calvet X, Ponce J, Perez-Aísa Á, Castro M, Muñoz M, Sostres C, García-Rodríguez LA. Risk of upper and lower gastrointestinal bleeding in patients taking nonsteroidal anti-inflammatory drugs, antiplatelet agents, or anticoagulants. Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. 2015 May;13(5):906-12.e2. eng. Epub 2014/12/03. doi:10.1016/j.cgh.2014.11.007. Cited in: Pubmed; PMID 25460554.

[30].Turner MS, May DB, Arthur RR, Xiong GL. Clinical impact of selective serotonin reuptake inhibitors therapy with bleeding risks. Journal of internal medicine. 2007 Mar;261(3):205-13. eng. Epub 2007/02/20. doi:10.1111/j.1365-2796.2006.01720.x. Cited in: Pubmed; PMID 17305643.

[31].Andrade C, Sandarsh S, Chethan KB, Nagesh KS. Serotonin reuptake inhibitor antidepressants and abnormal bleeding: a review for clinicians and a reconsideration of mechanisms. The Journal of clinical psychiatry. 2010 Dec;71(12):1565-75. eng. Epub 2010/12/31. doi:10.4088/JCP.09r05786blu. Cited in: Pubmed; PMID 21190637.

[32].Carvalho AF, Sharma MS, Brunoni AR, Vieta E, Fava GA. The Safety, Tolerability and Risks Associated with the Use of Newer Generation Antidepressant Drugs: A Critical Review of the Literature. Psychotherapy and psychosomatics. 2016;85(5):270-88. eng. Epub 2016/08/11. doi:10.1159/000447034. Cited in: Pubmed; PMID 27508501.

[33]. Pai VB, Kelly MW. Bruising associated with the use of fluoxetine. The Annals of pharmacotherapy. 1996 Jul-Aug;30(7-8):786-8. eng. Epub 1996/07/01. doi:10.1177/106002809603000716. Cited in: Pubmed; PMID 8826562.

[34]. de Abajo FJ. Effects of selective serotonin reuptake inhibitors on platelet function: mechanisms, clinical outcomes and implications for use in elderly patients. Drugs & aging. 2011 May 1;28(5):345-67. eng. Epub 2011/05/06. doi:10.2165/11589340-000000000-00000. Cited in: Pubmed; PMID 21542658.

[35]. Raybould HE, Cooke HJ, Christofi FL. Sensory mechanisms: transmitters, modulators and reflexes. Neurogastroenterology and motility : the official journal of the European Gastrointestinal Motility Society. 2004 Apr;16 Suppl 1:60-3. eng. Epub 2004/04/07. doi:10.1111/j.1743-3150.2004.00477.x. Cited in: Pubmed; PMID 15066007.

[36]. Hung CI. Factors predicting adherence to antidepressant treatment. Current opinion in psychiatry. 2014 Sep;27(5):344-9. eng. Epub 2014/07/18. doi:10.1097/yco.0000000000000086. Cited in: Pubmed; PMID 25033275.

[37]. Wieland S, Lucki I. Antidepressant-like activity of 5-HT1A agonists measured with the forced swim test. Psychopharmacology. 1990;101(4):497-504. eng. Epub 1990/01/01. doi:10.1007/bf02244228. Cited in: Pubmed; PMID 1975107.

[38]. FDA for buspirone. Available from: https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/f35ec9aa-2be6-40c9-9112-b9e3b80f8fa8/spl-doc?hl=buspirone.

[39]. Niwa T, Shiraga T, Ishii I, Kagayama A, Takagi A. Contribution of human hepatic cytochrome p450 isoforms to the metabolism of psychotropic drugs. Biological & pharmaceutical bulletin. 2005 Sep;28(9):1711-6. eng. Epub 2005/09/06. doi:10.1248/bpb.28.1711. Cited in: Pubmed; PMID 16141545.

[40]. Spina E, Santoro V, D'Arrigo C. Clinically relevant pharmacokinetic drug interactions with second-generation antidepressants: an update. Clinical therapeutics. 2008 Jul;30(7):1206-27. eng. Epub 2008/08/12. doi:10.1016/s0149-2918(08)80047-1. Cited in: Pubmed; PMID 18691982.

[41].Simon TA, Khouri MS, Kou TD, Gomez-Caminero A. Realizing the Potential of the Patient Perspective. Patient preference and adherence. 2020;14:2001-2007. eng. Epub 2020/11/03. doi:10.2147/ppa.S257355. Cited in: Pubmed; PMID 33132698.

[42].Parker D, Byng R, Dickens C, McCabe R. Patients' experiences of seeking help for emotional concerns in primary care: doctor as drug, detective and collaborator. BMC family practice. 2020 Feb 14;21(1):35. eng. Epub 2020/02/16. doi:10.1186/s12875-020-01106-z. Cited in: Pubmed; PMID 32059636.

本文审核：李喆教授 四川大学华西医院

责任编辑：月亮

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