科学家开发多功能纳米平台，为治疗三阴性乳腺癌提供有效方法

近日，国家纳米中心的研究人员基于临床化疗药物米托蒽醌（MTO，mitoxantrone），开发了一种多功能纳米平台（MTO-胶束），让相互协同的温和光热化疗得以实现。

研究中，他们将 MTO 封装在纳米胶束中，有效抑制了三阴性乳腺癌的生长。采用这种温和的光热化疗配方，可以下调 HSP70 的表达，进而增加了肿瘤细胞的 DNA 损伤，从而为三阴性乳腺癌的治疗提供简便有效的方法。

日前，相关论文以《DNA 损伤诱导剂米托蒽醌通过降低热休克蛋白 70 的表达来放大 TNBC 的协同温和-光热化疗》（）为题发在 Advanced Science 上 [1]。

ZuqinChen 是第一作者，李方周、国家纳米中心教授和中国人民解放军总医院教授担任共同通讯作者。

图 | 相关论文（来源：Advanced Science）

据介绍，三阴性乳腺癌是一种难治性高、预后差的乳腺癌亚型，此前依旧缺乏有效的靶向治疗手段。因此，他们想探索一种新的治疗策略，利用纳米技术辅助光热治疗，实现温和光热化疗的协同效应。

后来，他们选择 MTO 作为化疗药物和光热转换剂，原因在于它具有优异的近红外吸收和抗肿瘤活性，且已经被用于临床治疗。

研究中，课题组设计了一系列的实验，包括 MTO-胶束的制备和表征、MTO-胶束的体外和体内光热转换效率、MTO-胶束的体外和体内药物释放动力学、MTO-胶束的体外和体内细胞毒性和抗肿瘤效果、MTO-胶束的体内药物分布和代谢、MTO-胶束的温和光热化疗协同机制等。

随后，他们对实验数据和实验结果进行分析和讨论，发现 MTO-胶束具有以下特点：

其一，MTO-胶束具有较小的粒径（约 100nm）、较高的药物载药量（约 20%）和较好的稳定性；

其二，MTO-胶束具有较高的光热转换效率（ƞ=54.62%），可以在近红外激光下产生温和的高温（<50°C）；

其三，MTO-胶束可以通过增强的渗透效应和滞留效应在肿瘤部位积累，并能在温和的高温之下释放更多的 MTO；

其四，MTO-胶束可以实现相互协同的温和光热化疗，能够提高三阴性乳腺癌细胞的凋亡率和坏死率，进而抑制三阴性乳腺癌肿瘤的生长；

其五，MTO-胶束可以通过增强 DNA 损伤导致 HSP70 表达下调，反过来能够削弱肿瘤的耐热性，进而增强温和光热治疗的效果；

其六，MTO-胶束具有良好的生物相容性和可降解性，可以在体内代谢和排泄。

据介绍，MTO 具有优异的近红外吸收能力（≈669nm），不仅可以作为化疗药物，还可以作为光热转换剂，具有较高的光热转换效率（ƞ= 54.62%）。

通过增强的渗透和滞留效应，MTO-胶束可以在肿瘤部位积累。在局部近红外辐射之后，温和的高温（<50°C）可以协助 MTO 与肿瘤细胞 DNA 加以结合，从而导致化疗的敏感化。

此外，由于 DNA 损伤的增强会导致热休克蛋白 70（HSP70）的表达下调，反过来会削弱肿瘤的耐热性，进而增强温和光热治疗的效果。

以上发现揭示了 MTO-胶束在温和光热化疗中的协同机制，为三阴性乳腺癌的治疗提供了新的思路。

其次，该工作解决了目前纳米技术辅助光热治疗面临的两个挑战：一是光热治疗引起的耐热性，限制了光热治疗的治疗效果；二是现有的光热纳米制剂在生理代谢方面存在不确定性，影响了其临床应用。

而本次研究利用 MTO-胶束实现了温和光热化疗，既避免了高温引起的正常组织损伤，又降低了耐热性的产生。

同时，MTO-胶束是基于临床药物 MTO 制备的，具有良好的生物相容性和可降解性，有利于体内代谢和排泄。

由于 MTO-胶束是基于临床化疗药物 MTO 制备而来，因此 MTO-胶束可以实现温和光热化疗，既能避免高温引起的正常组织损伤，又能降低耐热性的产生。在若干年内，该成果有以下几种潜在应用：

其一，可用于三阴性乳腺癌的治疗。三阴性乳腺癌是一种难治性高、预后差的乳腺癌亚型，目前缺乏有效的靶向治疗手段。MTO-胶束可以实现相互协同的温和光热化疗，从而提高三阴性乳腺癌患者的的治愈率和生存率。

其二，可用于其他类型的癌症的治疗。MTO 是一种合成的蒽醌类药物，具有抗肿瘤、免疫调节和抗炎作用。目前，MTO 已经被用于治疗急性非淋巴细胞白血病、激素抵抗性前列腺癌、卵巢癌、胃癌和肝癌等。MTO-胶束可以增强 MTO 的化疗效果，并提供光热治疗的协同作用，可能对其他类型的癌症也有治疗效果。

其三，可用于多发性硬化症的治疗。多发性硬化症是一种自身免疫性神经退行性疾病，会导致中枢神经系统出现功能障碍。此前，MTO 已经被用于治疗继发性进行性多发性硬化症，原因在于它可以抑制 T 细胞和 B 细胞的活化和增殖，减少神经纤维鞘的损伤。而 MTO-胶束有望提供更安全、更有效的多发性硬化症治疗方案，因为它可以减少 MTO 对心脏的毒性，并能通过光热效应增强神经保护作用。

下一步，他们将继续优化 MTO-胶束的制备和表征方法，提高 MTO-胶束的稳定性、药物载药量和光热转换效率，降低 MTO-胶束的毒性和副作用。

并将探索 MTO-胶束的温和光热化疗协同机制的分子细节，揭示 MTO-胶束对于三阴性乳腺癌细胞的信号通路、基因表达和蛋白质水平的影响机制，也将探索到底该如何调节 HSP70 的表达和功能。

同时，还将扩大 MTO-胶束的温和光热化疗协同效应的适用范围，测试 MTO-胶束对其他类型的癌症细胞和肿瘤模型的治疗效果，以及对正常细胞和组织的安全性。

此外，课题组还会推进 MTO-胶束的临床转化，通过进行更多的临床前和临床试验，评估 MTO-胶束对人类三阴性乳腺癌患者的治疗效果和安全性，为三阴性乳腺癌患者提供更好的治疗选择。

参考资料

1.Chen, Z., Li, S., Li, F., Qin, C., Li, X., Qing, G., ... & Xiao, Y. (2023). DNA Damage Inducer Mitoxantrone Amplifies Synergistic Mild‐Photothermal Chemotherapy for TNBC via Decreasing Heat Shock Protein 70 Expression.Advanced Science, 2206707.

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