ASCO大咖访谈 | 多项研究成果更新，李长岭教授深入解读前列腺癌放射性配体疗法新动向

目前，基于靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）诊疗一体化模式的应用主要聚焦于晚期前列腺癌，这使晚期患者的治疗走向更加精准化。在日前刚落下帷幕的ASCO大会上，前列腺癌领域多项重磅进展公布，“PSMA诊疗一体化”领域的探索不断前移，从转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）拓展至转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）领域。也有多项研究深层次、全方位探究了靶向PSMA的放射性配体疗法（RLT）在晚期前列腺癌患者中的应用潜力。为此，医脉通特邀中国科学院肿瘤医院李长岭教授解读前列腺癌精准治疗领域相关进展及今年ASCO大会上值得临床医生关注的前沿动态。

专家简介

李长岭 教授

• 中国医学科学院肿瘤医院泌尿外科主任医师、教授

• 中国抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会主任委员

• 北京抗癌协会泌尿男生殖肿瘤专业委员会主任委员

• 中国临床肿瘤学会光动力治疗肿瘤专家委员会主任委员

• 中国癌症基金会理事会理事

• 中国临床肿瘤学会理事

• 北京爱谱癌症患者关爱基金会理事

李长岭教授采访视频

中国前列腺癌患者预后差，mCRPC的治疗仍有较大治疗需求

李长岭教授：前列腺癌已成为威胁我国男性健康的严重疾病之一，中国前列腺癌发病率低于欧美国家，但中国前列腺癌发病有逐年上升趋势，初诊时亦有临床分期偏晚、前列腺癌特异性抗原（PSA）水平高等特点。因此预后相对较差，5年生存率仍有待提高。

前列腺癌具有异质性，对于低中危局限性疾病，给予及时治疗通常会取得较好的生存结局。局限性疾病的治疗包括主动监测（高龄低危或极低危）、根治性前列腺切除术或放疗等方法。前列腺切除术后疾病复发患者可接受挽救性放疗联合雄激素剥夺疗法（ADT）。晚期前列腺癌患者的治疗选择包括雄激素受体（AR）靶向疗法、化疗、放射性配体疗法和PARP抑制剂等[1]。前列腺癌最终疾病阶段即mCRPC患者的治疗是临床面临的挑战之一，需要更有效、更精准的疗法改变治疗现状。

177Lu-PSMA-617疗法生活质量更优，为晚期患者“保驾续航”

李长岭教授：“诊疗一体化”是前列腺癌领域极具前景的一种治疗模式，主要基于PSMA PET/CT显像结果进行177Lu标记的PSMA放射性配体治疗。基于VISION研究，177Lu-PSMA-617于2021年获FDA突破性疗法认定，2022年正式在美国和欧洲上市。VISION研究突破性结果2021年发表于NEJM杂志，结果证实了177Lu-PSMA-617联合标准疗法在生存获益方面的优越性。

近期，Lancet Oncology杂志发表VISION研究更新结果，研究公布关键次要终点——健康相关生活质量（HRQOL）和疼痛结果，再次为这种放射性配体疗法的临床应用提供了有力支撑。最新结果显示，177Lu-PSMA-617联合组和标准治疗组分别有385例和196例患者纳入HRQOL、疼痛和至首次有症状骨骼事件分析。两组患者的中位年龄分别为71岁和72岁，177Lu-PSMA-617联合组和标准治疗组的至首次出现症状性骨骼事件或死亡时间分别为11.5个月和6.8个月（HR=0.50）（表1）。与对照组相比，177Lu-PSMA-617组至FACT-P评分恶化时间延长（HR= 0.54）、BPI-SF疼痛强度评分（HR=0.52）和EQ-5D-5L效用评分（HR=0.65）更优（表2）。结果提示，177Lu-PSMA-617联合治疗明显延迟了患者HRQOL恶化时间和骨骼事件发生[2]。

表1 至首次出现症状性骨骼事件或死亡结果分析

表2 患者报告结局分析结果

强强联合围攻mCRPC有效率高达78%，CTC检测或助力放射性配体疗法未来应用

李长岭教授：从作用机制方面，177Lu-PSMA-617可将β射线递送至PSMA阳性前列腺癌细胞，并引起DNA单链断裂（修复一般依赖于PARP酶），应用PARP抑制剂后大量单链断裂会转为双链断裂而导致肿瘤细胞死亡。177Lu-PSMA-617联合奥拉帕利或利用了DNA损伤致死及放射性配体疗法的潜在免疫调控效应两种抗肿瘤作用机制。

临床前研究显示，放射性配体疗法联合奥拉帕利已在初步研究中显示出增强的抗肿瘤活性。LuPARP研究[3]旨在评估177Lu-PSMA-617＋奥拉帕利在经化疗和新型内分泌治疗进展mCRPC患者中的有效性和安全性。今年ASCO大会上该研究入选了口头报告。结果显示，该联合方案的PSA50（PSA下降≥50%）缓解率为 66%，PSA90（PSA下降≥90%）缓解率为44%，客观缓解率（ORR）达到78%（图1）。此外，研究者追踪了患者血浆样本在多个时间节点的循环肿瘤细胞（CTC）变化，以鉴别其是否可作为放射性配体疗法临床决策的潜在生物标志物，这为靶向PSMA的放射性配体疗法的未来应用提供了新思路。

图1 LuPARP初步疗效分析

在该口头报告中，研究者也分享了几例病例，其中1例病例2014年诊断为腺癌，Gleason评分为4+5，广泛淋巴结转移。2014年至2018年期间先后接受了ADT、化疗和新型内分泌治疗。该病例2020年2月入组LuPARP研究，基线时PSA水平为67ug/L，随后接受6周期177Lu-PSMA-617＋奥拉帕利治疗。治疗后2021年1月（PSA 2.4ug/L）、7月（PSA 1.0ug/L）、2022年1月（PSA 0.58ug/L）、2023年2月（PSA 0.27ug/L）四个时间节点显示PSA水平逐渐下降，而血浆总CTC和PSMA阳性CTC水平也显示出对应的变化趋势，治疗开始24周时两者开始出现下降，48周时实现清零（图2）。

图2 病例分享1例

进军mHSPC治疗领域，期待放射性配体疗法突破前列腺癌不同阶段治疗瓶颈

李长岭教授：177Lu-PSMA-617已在mCRPC患者的生存获益、安全性、生活质量等方面取得突破，探索其在mHSPC患者中的价值是方向和趋势。今年ASCO大会上，PSMAddition（NCT04720157）研究首次公布设计方案，这是一项国际性、前瞻性、开放标签、III期随机试验（图3），该研究旨在评估177Lu-PSMA-617+标准治疗对比标准治疗用于mHSPC患者的有效性和安全性。符合条件患者为初治或最小限度接受激素治疗的PSMA阳性患者，ECOG PS评分为0~2，器官功能良好。研究计划纳入1126例患者，并按1:1比例随机分配接受177Lu-PSMA-617+标准治疗或标准治疗[4]。目前该研究正在入组中，期待能取得阳性结果。

图3 PSMAddition研究设计

相信未来以177Lu-PSMA-617为基础的联合治疗方案研究能够取得好的结果，以对不同时期前列腺癌进行精准治疗，丰富前列腺癌治疗手段，延长患者生存，提高患者生活质量。

参考文献：

[1]Sekhoacha, M.; Riet, K.; Motloung, P.; Gumenku, L.; Adegoke, A.; Mashele, S. Prostate Cancer Review: Genetics, Diagnosis, Treatment Options, and Alternative Approaches. Molecules 2022, 27, 5730.

[2] Fizazi K, Herrmann K, Krause BJ, et al. Health-related quality of life and pain outcomes with [177Lu]Lu-PSMA-617 plus standard of care versus standard of care in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (VISION): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023 Jun;24(6):597-610. doi: 10.1016/S1470-2045(23)00158-4. PMID: 37269841.

[3]LuPARP: Phase 1 trial of 177Lu-PSMA-617 and olaparib in patients with metastatic castration resistant prostate cancer (mCRPC) , Abstract 5005, 2023 ASCO.

[4] PSMAddition: A phase 3 trial to compare treatment with 177Lu-PSMA-617 plus standard of care （SoC） and SoC alone in patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer. Abstract TPS5116. 2023 ASCO.

MCC号RLT2306215有效期2024-06-14

资料过期，视同作废。

编辑：Yuna

审校：李长岭 教授

排版：Yuna

执行：Babel

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