JACS：兰大陈小明团队和王少华团队合作完成 (–)-Retigeranic acid A的不对称合成

导读

近日，兰州大学陈小明团队和王少华团队合作，在天然产物合成领域取得新进展，实现了(−)-Retigeranic acid A的不对称全合成。该合成的主要特征包括：(1)Pt-催化enolyne Conia-ene 5-exo-dig环化，构筑C-10季碳手性中心 (D/E环)；(2)分子内非对映选择性Prins环化，构建trans-hydrindane 骨架(A /B环)；(3)分子内铁介导的氢原子转移(HAT) Baldwin-disfavored 5-endo-trig自由环化，构筑相邻季碳中心和(−)-Retigeranic acid A骨架 (C环)，最后引入C-22位羧基完成(−)-Retigeranic acid A不对称合成。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上。文章DOI：10.1021/jacs.3c04850

正文

(–)-Retigeranic acids A & B是Sheshadri团队于1965年从喜马拉雅地衣Lobaria retigera中分离得到的trans-hydrindane三奎烷骨架结构的二倍半萜(图 1)，含有8个手性中心，包含3个全碳季碳中心（2个为相邻季碳中心）。前期Corey（1985）、Paquette（1987）、Hudlicky（1989） 和Wender（1990）四个课题组分别报道了其全合成。2023年，兰大陈小明团队/王少华团队和浙江大学丁寒锋团队同时报道了Retigeranic acid A的全合成。（）

图1. Retigeranic acids A & B的结构（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

图2. 采用的关键合成策略（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为完成(–)-Retigeranic acid A的合成，作者拟采用Pt-催化的5-exo-dig Conia-ene环化构筑C-10位季碳，实现D/E环合成；通过Prins环化从线性前体出发构筑trans-hydrindane骨架，实现A/B环合成；通过Fe(Ⅲ)-催化的Baldwin-disfavored 5-endo-trig氢原子转移(HAT)自由基环化构筑C环，完成(–)-Retigeranic acid A骨架合成；最后引入C-22羧基实现(–)-Retigeranic acid A的不对称合成（图2）。

(–)-Retigeranic acid A的合成可从化合物9开始，烷基化得到13，Krapcho脱羧生成化合物8a和8b（8a的差向异构化可提高8b的合成效率），8b经Wittig反应合成烯醚7，通过PtCl2催化的5-exo-dig Conia-ene环化，以88%的产率得到醛5，此过程实现D环和C-10位季碳中心的构筑（图 3）。

图 3. Retigeranic acid A的合成策略（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

trans-Hydrindane的构筑一直是合成的难点和挑战，为完成(–)-Retigeranic acid A的合成，作者期望从线性前体11出发，通过底物诱导的Prins环化实现连续两个立体中心和一个C-C键的构筑，经过实验条件的筛选和优化，在AlCl3, K2CO3催化体系下实现化合物10的合成，经还原和溴代一锅完成化合物14的合成。随后的烷基化遇到了极大的挑战，在一系列碱性条件下底物10发生了Grob碎裂化和氧烷基化，最终通过筛选反应条件，作者发现CeCl3作为添加剂可顺利得到α-烷基化产物，同时加入PhNTf2即可完成三氟甲磺酸酯6的合成，产率57%。

化合物5和化合物6通过NHK偶联，DMP氧化得到化合物4。随后，作者尝试MHAT介导的Baldwin-disfavored 5-exo-trig环化反应构筑C环和相邻的连续季碳中心，经条件筛选，仅得到C-2位差向异构体15a/b。为阐明15a/b生成的机理，作者对自由基中间体Int-3、Int-15、15a/b和3的几何构象进行DFT计算分析(图 4)，发现Int-15的能量比Int-3低1.5 kcal/mol，表明此过程极难生成构型正确的化合物3。

图 4. 对15a/b生成的DFT计算推测（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

因后期C-2位立体中心调整是合成(–)-Retigeranic acid A的关键，化合物15消除两个手性 (C-2和C-12)得到酮16，炔基锂加成、消除及Au(PPh3)OTf催化水合生成酮17。最终烯醚化，O3氧化生成α-羟基酮，Pb(OAc)4氧化切断合成羧酸18。参考Paul Wender的工作（Tetrahedron Lett.1990, 31, 2517）利用Pd/C催化氢化，获得了(–)-Retigeranic acid A及其异构体1a,20a/b(1:0.7:1.7)。作者发现异构体1a,20a和20b分别在Pd/C催化氢化条件下，可再次得到1,1a和20a/b混合物(图 5)，推测其转化经历TS-1/TS-2的π-烯丙基钯历程，最终作者通过异构体的循环差向异构化提高了Retigeranic acid A的合成效率。

图5. 化合物18和1a，20a和20b的氢化过程推测（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

兰大陈小明团队和王少华团队合作，通过汇聚策略，从手性源底物出发经Prins环化构筑AB环；Conia-ene反应构筑DE环；Fe -催化（HAT）Baldwin-disfavored 5-exo-trig自由基环化构筑C环，最后引入C-22位羧基完成(–)-Retigeranic acid A的合成，相关工作得到国家自然科学基金、甘肃省基金和中央高校基金的支持，成果发表于J. Am. Chem. Soc.（doi.org/10.1021/jacs.3c04850）。硕士研究生姚维东为论文第一作者，兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室、化学化工学院为论文第一完成单位。

文献详情：

Xiaoming Chen*, Weidog Yao, Hufeng Zheng, Hongyu Wang, Pan-Pan Zhou, Dao-Yong Zhu, and Shao-Hua Wang* Enantiocontrolled Total Synthesis of (−)-Retigeranic Acid A. J. Am. Chem. Soc. 2023 . doi.org/10.1021/jacs.3c04850