他克莫司在儿童肾病中的风险预测模型的建立

肾病综合征（NS）是由于肾小球滤过膜对血浆蛋白的通透性增高、大量血浆蛋白自尿中丢失而导致的一系列病理生理改变的一种临床综合征。NS是儿童肾脏疾病中最常见的一种疾病，如不能有效治疗，将发展为慢性肾功能不全，最终可能导致不可逆性的终末期肾功能衰竭。他克莫司（TAC）现常与激素联合用于儿童NS的治疗中，但TAC具有药动学个体差异大和治疗窗窄（5~10ng/mL）的缺点，其血药浓度易低于或超出正常血药浓度范围而造成无效治疗或引起感染、神经毒性、肝毒性、高血糖等药品不良反应（ADR）的发生。所以需要寻找TAC稳态谷浓度低于或超出治疗窗的原因并提前警戒防范，故对TAC稳态谷浓度的影响因素进行研究并建立风险预测模型。

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研究对象与方法：

低暴露和高暴露的风险预测模型，低暴露（<5ng/mL）和高暴露（>10ng/mL）均与正常血药浓度（5-10ng/mL）做对比。

研究对象：回顾性查找2017年1月1日至2019年10月1日于新疆医科大学第一附属医院确诊为NS并口服TAC的患者，依据纳入/排除标准最终确定研究对象90例，收集他克莫司共90次

通过SPSS20.0软件进行统计分析：①采用单因素分析方法，计量资料符合正态分布的以x̅±s表示，3组间比较采用方差检验，不符合正态分布的以M±Q表示；计数资料以频数和率表示，非正态分布的资料组间比较用非参数法进行检验，筛P<0.05的显著因素；②采用多因素Logistic方法建立他克莫司

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结果：

单因素分析

2.1患者一般资料见表1

2.2

单因素分析结果表明，服用TAC剂量、合用阿奇霉素和红细胞容积是影响TAC血药浓度低暴露和高暴露的显著因素（P<0.05），说明TAC血药浓度高低与服用TAC剂量多少、是否合用阿奇霉素以及红细胞容积正常与否有关（表2）。

2.3风险预测模型建立

2.3.1共线性检验

共线性统计结果显示各因素的方差膨胀系数(VIF)均小于10，容忍度（To1）均大于0.1，表明纳入的影响因素之间不存在明显的共线性（表3）。

2.3.2建立低暴露风险模型

采用多因素Logistic回归分析方法建立低暴露风险模型。有4个因素纳入最终模型中，分别是剂量、阿奇霉素、血清胱抑素C和红细胞容积，经检验χ2=36.15（df=5），P<0.001，说明所建的低暴露风险模型具有统计学意义，建立的TAC低暴露风险预测模型为：Logit(P)=2.521-1.419（剂量）-2.401（合用阿奇霉素）+0.964（血清胱抑素C）-1.936红细胞容积（<35%）。模型解释：剂量每日每增加1mg，患儿发生低暴露的风险降低75.8%；患儿合并阿奇霉素发生低暴露的风险是不合并患儿的0.909倍；血清胱抑素C每增加1mg/L，患儿发生低暴露的风险增加1.62倍；红细胞容积<35%的患儿发生低暴露的风险是红细胞容积正常患儿的0.856倍；红细胞容积高于正常组的患儿发生低暴露的风险与正常组患儿无显著差异，所以红细胞容积不是影响低暴露的显著因素（表4）。

2.3.3评估低暴露风险模型

①模型拟合优度检验。

低暴露风险预测模型采用H-L检验法验证模型的校准度，结果显示χ2=5.822，P=0.561（>0.05），说明模型有较好的预测校准度。

②模型的准确度、特异度及灵敏度。

经计算，模型的准确度为77.9%，特异度为74.5%，灵敏度为82.1%（表5）。

③受试者工作特征（ROC）曲线检验模型预测价值。将90例样本带入最终模型中，所得预测概率值作为检验变量，以实际是否发生低暴露为状态变量（低暴露发生赋值为1，不发生赋值为0）；以特异度为横坐标，灵敏度为纵坐标，绘制ROC曲线，ROC曲线下面积AUC为0.837±0.043（95%CI 0.754~0.921），与完全随机情况下（AUC=0.5）有统计学差异（P=0.000）。以上从统计学角度说明该模型有一定的预测价值（图1）。

2.3.4建立高暴露风险模型

采用多因素Logistic回归分析方法建立高暴露风险模型，结果经检验χ2=28.042，P=0.258（>0.05），说明所建高暴露风险模型不具有统计学意义。

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建立的低暴露风险预测模型显示剂量、大环内酯类药物、血清胱抑素C和红细胞容积是发生低暴露的影响因素，其中剂量、大环内酯类药物和红细胞容积在单因素分析中也是显著影响因素，两分析结果一致。<35%的红细胞容积不是患者TAC稳态谷浓度低暴露的危险因素，因为当TAC吸收进入血液后大部分与红细胞结合，全血与血浆药物浓度的比例可达20﹕1，所以红细胞容积低的时候TAC血细胞结合率就会降低，而血液中的TAC游离浓度就会增多，发生低暴露的危险就会降低。本研究未发现>45%的红细胞容积对TAC血药浓度有影响作用的主要原因还是与高暴露的患者较少有关；也有可能与NS患者>45%的红细胞容积波动幅度不大有关，在其余NS患者的TAC血药浓度影响因素研究中也未发现红细胞比容（HCT）的作用。此外，影响HCT变化的因素较多，如温度、生理病理特征等，有待继续研究。

大环内酯类药物是CYP3A4酶抑制剂，所以合用大环内酯类药物的患者与不合用的患者相比，发生低暴露的风险会降低。研究结果提示，患者服用TAC期间如合用大环内酯类药物应密切监测TAC的血药浓度，以免发生高暴露风险。

低暴露风险模型结果显示血清胱抑素C是患者发生低暴露的危险因素，血清胱抑素C增加，患者发生低暴露的风险就增加。TAC虽然仅有2%代谢物经肾脏排泄，但肾脏功能损伤很可能会影响TAC的排泄速率。在骨移植的1篇报道中，血肌酐和尿素氮与他克莫司的血药浓度有显著相关性，患者在降低剂量的情况下其血药浓度依旧较高，当血肌酐和尿素氮恢复正常后他克莫司的血药浓度才下降。另1篇狼疮性肾病报道也发现患者的血肌酐与TAC血药浓度显著相关。另有研究发现，肾移植患者在术后不同时间段内TAC血药浓度与血清胱抑素C和血肌酐没有显著相关性（P>0.05）。本研究未发现血肌酐与他克莫司血药浓度的相关性，而以上文献报道的肾功能与他克莫司血药浓度的关系仍有待研究。