Aβ沉积严重却无症状？星形胶质细胞反应性联系Aβ、tau

撰文 | Qi

在阿尔茨海默病（AD）中，一个有趣的问题是一些存在相当大比例淀粉样β（Aβ）阳性的个体存在tau病理，而一些个体却没有，且这些个体不伴随认知障碍。血浆、脑脊液和影像学手段检测到的生物标志物提示在认知未受损（CU）个体，Aβ沉积往往优先发生于tau病理，这些证据提示可能在疾病早期还存在额外因素促进tau病理的发生。一些研究表明星形胶质细胞的反应性是触发Aβ诱导的tau磷酸化的关键，其反应性减弱可减轻tau病理变化【1-3】，说明Aβ、星形胶质细胞反应性和tau之间存在一定的联系。

为了证明这点，来自美国匹兹堡大学的Tharick A. Pascoal团队在Nature Medicine杂志上发表了一篇题为“Astrocyte reactivity influences amyloid-β effects on tau pathology in preclinical Alzheimer’s disease”的文章，他们通过对三个队列共1016名个体的分析，发现在星形细胞反应性阳性（Ast+）的个体中，Aβ与血浆磷酸化tau的增加有关，正电子发射断层扫描（PET）结果显示Aβ阳性的CU个体中才有类似AD模式的tau缠结，于是指出星形胶质细胞反应性生物标志物异常的存在可能是决定临床前AD中Aβ负担与早期tau磷酸化和聚集生物标志物关联的关键因素。

研究人员首先根据这1016名CU个体（来自两个研究机构——TRIAD、Pittsburgh和一个基于人群的队列——MYHAT）的血浆GFAP水平，将他们划分为星形细胞反应性阴性（Ast-）或阳性（Ast+）组，CU Aβ+/Ast-和Aβ+/Ast+之间没有观察到Aβ水平的差异，其中，被归类为Aβ+/Ast+的参与者的血浆磷酸化tau（p-tau）181、p-tau231和p-tau217有所增加。通过对每个队列内的生物标志物水平进行Z-Score标准化分析结合线性回归模型，发现血浆p-tau181、p-tau231水平仅在CU Ast+个体中作为Aβ的函数而增加，但在CU Ast-个体中却没有，虽然也能在Ast-中观察到Aβ负荷和血浆p-tau217之间的关联，但在Ast+中的幅度更为明显。值得注意的是，在三个队列中，星形胶质细胞反应性的存在并不影响Aβ负荷和标志着神经变性的神经丝轻链水平之间的关联。这些数据支持星形细胞反应性的存在是确定Aβ对tau磷酸化影响的关键。有趣的是，这种影响存在性别差异，在Ast+中，相较于女性而言，男性在Aβ和血浆p-tau181，p-tau231和p-tau217之间的关联程度较高。

随后，作者使用TRIAD队列中的tau-PET成像来确定缠结形式的p-tau蛋白聚集物的定位。Tau-PET沉积只发生在CU Ast+和预期最早出现tau沉积的区域，主要是 Braak I和II区域（内嗅皮质区），而在其他Braak区域，tau-PET的摄取量并没有随着两组中Aβ的变化而增加。最后，作者想知道基线Aβ和星形细胞反应性状态与未来预测tau-PET负荷之间的联系（平均随访时间为2.3年），发现只有CU Ast+的基线Aβ负担可以预测到tau-PET的变化，虽然基线关联仅限于内侧颞叶皮层，但作为Aβ/Ast的函数，纵向的tau-PET积累在Braak III-IV区域的新皮层上呈现出tau扩散（32.5%的Braak III和30%的Braak IV区域），进一步支持这些个体的tau积累轨迹与AD进展一致的观点。

图1. 星形胶质细胞反应性影响Aβ与tau-PET沉积的关联。

总之，这项工作证明检测星形胶质细胞反应性生物标志物的异常对于预测CU Aβ阳性个体是否会发展成tau病理学，进而出现临床认知障碍等症状至关重要，对于没有表现出明显p-tau异常但Aβ+/Ast+ CU个体来说，AD进展风险增加，因此有助于这类群体的早期预测和干预治疗。

https://doi.org/10.1038/s41591-023-02380-x

制版人：十一

参考文献

1. Milà-Alomà, M. et al. Plasma p-tau231 and p-tau217 as state markers of amyloid-β pathology in preclinical Alzheimer’s disease.Nat. Med.28, 1797–1801 (2022).

2. Garwood, C. J., Pooler, A. M., Atherton, J., Hanger, D. P. & Noble, W. Astrocytes are important mediators of Aβ-induced neurotoxicity and tau phosphorylation in primary culture.Cell Death Dis.2, e167 (2011).

3. Mann, C. N. et al. Astrocytic α2-Na+/K+ ATPase inhibition suppresses astrocyte reactivity and reduces neurodegeneration in a tauopathy mouse model.Sci. Transl. Med.14, eabm4107(2022).