Phil S. Baran课题组JACS：首例Ni-电催化对映选择性双重脱羧C(sp3)-C(sp3)交叉偶联反应

导读

近日，美国Scripps研究所Phil S. Baran课题组首次报道了一种对映选择性双重脱羧交叉偶联反应。在Ni-电催化条件下，使用基于PyBox的新型手性配体，在生成相应的氧化还原-活性酯后，丙二酸半酰胺（malonate half amides）可与多种一级羧酸衍生物顺利进行偶联反应，生成具有α-烷基化手性中心的酰胺衍生物。同时，该策略具有广泛的底物范围、良好的官能团兼容性、出色的对映选择性等特点。此外，作者通过大量的案例研究，进一步证明了这种对映选择性自由基-自由基还原交叉偶联在简化合成方面的潜在效用。文章链接DOI：10.1021/jacs.3c03337

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

羰基化合物的对映选择性α-烷基化反应是有机合成中一种重要的转化。常用的是在手性助剂存在下，烯醇化亲核试剂与烷基卤化物亲电试剂的反应。1983年，Frejd课题组（Organometallics 1983, 2, 598.）报道了一种不同的方法，即镍催化亲电性的α-卤代羰基化合物与芳基锌亲核试剂交叉偶联反应。2005年，Gregory C. Fu课题组（J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 4594.）实现了该反应的对映选择性转化，并为α-烷基化酯和酰胺衍生物的催化对映选择性合成奠定了基础。事实上，在这些开创性研究的基础上，化学家们还开发了一系列镍催化亲电性酯和酰胺衍生物与烯烃的反应（Figure 1A）。2022年，Gregory C. Fu课题组（J. Am. Chem. Soc.2022, 144, 14856.）进一步研究证明，原位生成的Reformansky型试剂可以对映选择性的方式与烷基卤化物进行偶联反应（Figure 1B）。2023年，同济大学徐涛课题组（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 2081.）报道了一种双重镍/光氧化还原催化非活化烷基卤化物与α-卤代硼酸酯的对映选择性C(sp3)-C(sp3)还原交叉亲电偶联反应（Figure 1C）。同时，在电化学条件下，双重脱羧交叉偶联（dDCC）已成为构建Csp3-Csp3键一种强大的方法（Figure 1D）。近日，美国Scripps研究所Phil S. Baran课题组首次报道了一种衍生自易得烷基羧酸的氧化还原活性酯（RAEs）和丙二酸衍生物之间的对映和非对映选择性双重脱羧交叉偶联反应（Figure 1D）。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以RAEs 1a与2作为模型底物，进行了相关偶联反应条件的筛选（Table 1）。当以NiCl2·glyme（20 mol %）作为催化剂，L15（24 mol %）作为配体，MgBr2（2.0 equiv）与FeBr3（0.5 equiv）作为添加剂，LiBr作为电解质，Mg阳极和RVC阴极作为电极，在DMA溶剂中0 oC反应3 h，可以54%的收率得到产物3，ee为90%。

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在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Table 2）。首先，一系列通过烷基羧酸衍生的RAEs，均可顺利进行反应，获得相应的产物3-20，收率为39-57%，ee为80-91%。其中，克级规模实验，同样能够以48%的收率与90%ee得到产物3。值得注意的是，一系列活性的基团，如烯基、炔基、卤素等，均与体系兼容。其次，一系列丙二酸衍生物衍生的RAEs，也能够顺利进行反应，获得相应的产物21-34，收率为34-61%，ee为84-91%。此外，该策略还可用于一些天然产物以及药物分子的后期衍生化，获得相应的产物25-42，收率为31-54%，ee为88-90%。然而，2和二级烷基羧酸的偶联是不成功的（43）。对于丙二酸衍生的RAEs，二级芳基酰胺基团对于反应至关重要，如含有三级酰胺（44）、二级脂肪族酰胺（45）和酯（46）的底物，均未能有效的进行反应。

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紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（Figure 2）。首先，胆汁酸衍生物49之前是由市售的猪去氧胆酸47经15步反应制备，其中只有一个步骤形成关键的C-C键。相反，通过将dDCC应用于关键性中间体的合成，可将反应缩短至四步，总收率12.6%（Figure 2A）。同样，吲哚砌块54的合成涉及以Evans烷基化为特征的10步串联过程。相比之下，以市售的53为初始底物，通过将dDCC应用于关键性中间体的合成，可将反应缩短至三步，总收率19.4%（Figure 2B）。其次，Penicitide A的全合成使用了由D-天冬氨酸55经12步制备简单手性醇57的过程。相反，使用羧酸化合物56，通过将dDCC应用于关键性中间体的合成，可将反应缩短至三步，总收率19.1%（Figure 2C）。此外，Fluvirucinin B1的合成，涉及12步反应制备羧酸中间体61的过程。相比之下，通过将dDCC应用于关键性中间体的合成，可将反应缩短至三步，总收率21.5%（Figure 2D）。值得注意的是，在上述的四种情况下，可避免自燃、有毒试剂或昂贵过渡金属的使用，以及许多官能团相互转化、保护基团操作和氧化还原波动等问题。

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此外，作者还对反应的机理进行了研究。首先，带有单一手性配体的单体Ni-配合物是活性催化物种。CV研究表明，溶液中最易还原的物种是Ni-配体配合物。同时，观察到两个还原峰，可能分别归因于Ni(II)/Ni(I)和Ni(I)/Ni(0)的还原电势。在几种情况下观察到中等的收率，可能源于电性上不同的RAEs生成烷基自由基的速率不同导致。基于这一假设，微调两种不同RAEs的NHPI单元的电子性质可能是提高收率的潜在策略。

总结

美国Scripps研究所Phil S. Baran课题组首次报道了一种对映选择性双重脱羧交叉偶联反应。同时，该策略具有广泛的底物范围、良好的官能团兼容性、出色的对映选择性等特点。其次，自由基交叉偶联的立体化学过程可以通过明智的配体选择来控制，它扩大了这一新兴反应类别的范围。这也为电催化不对称转化的发展提供了一个有用的先例。此外，简单的反应条件、容易获得的试剂和高对映选择性的控制，再加上通过自由基反合成逻辑简化合成的说明性实例，进一步表明该对映选择性双重脱羧交叉偶联反应具有广泛的适用性。

文献详情：

Yang Gao, Benxiang Zhang, Jiayan He, Phil S. Baran*. Ni-Electrocatalytic Enantioselective Doubly Decarboxylative C(sp3)-C(sp3) Cross Coupling. J. Am. Chem. Soc. 2023 , https://doi.org/10.1021/jacs.3c03337