浙大丁寒锋课题组Angew：夏枯草二萜Vulgarisins A−E的首次不对称全合成

导读

近期，浙江大学丁寒锋课题组报道了夏枯草二萜(+)-Vulgarisins A−E的首次不对称全合成。他们运用分子内不对称环丙烷化、Pd(II)介导的1,4-加成反应、Wolff重排和分子内pinacol偶联环化反应为关键步骤，实现了二萜Vulgarisins A−E的简洁全合成。

背景介绍

夏枯草为唇形科植物夏枯草的干燥果穗，在我国分布于浙江、安徽、河南、湖南等地。夏枯草是凉茶饮料的主要原料之一，作为常用中药，除了能提供临床用药外，还是多种中成药及保健产品的主要原料，在抗肿瘤、抗炎免疫、抗氧化、降血糖、降血脂、降血压等方面发挥重要的作用。自从贵州大学的潘卫东课题组于2014年从夏枯草中首次获得Vulgarisin A以来，至今多个家族成员被分离鉴定。初步研究表明，该类天然产物具有潜在的生物活性：如Vulgarisins A−C对人肺癌细胞A549具有一定的抑制活性。从结构上看，Vulgarisin家族分子具有独特的5/6/4/5四环骨架以及10个连续的手性中心（其中包含2个全碳季碳和1个氧杂季碳中心），此外还含有一个全取代的六元环结构。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

图文解析

作者对于Vulgarisins A−E（1–5）的逆合成分析如Scheme 1所示：他们设想，该类分子可由共同中间体6通过酯化反应实现发散性合成。6结构中含有反式邻二醇的B环可通过二醛7经分子内pinacol环化反应构建，后者结构中的双环[3.2.0]庚烷则可由Wolff缩环得到。具有双环[3.3.0]辛烷骨架的中间体8预计可通过烯醇三氟甲磺酸酯10与烯酮9的还原Heck反应实现对接。最后，10可由商业易得的原料--磷酸酯11通过催化的分子内不对称环丙烷化反应（CAIMCP）制备。

首先是片段9和10的制备以及它们的对接研究（Scheme 2）：作者从手性纯的5/5双环原料(+)-12（>99% ee）出发，经Swern氧化得到13。为避免过度亚甲基化，作者通过控制Wittig试剂的当量和温度，得到单烯烃化产物。接着，利用Nicolaou脱氢反应构建烯酮9。另一方面，磷酸酯11通过Regitz重氮转移获得α-重氮-β-酮酯9，后者在Nakada课题组的CAIMCP条件下仅能以65% ee得到16。作者通过对铜盐、配体、溶剂和温度进行详细考察，最终在10克级规模以75%收率，93% ee实现了对该CAIMCP反应的优化。所得产物在SmI2作用下发生环丙烷的还原断裂，所形成的烯醇盐随后可与乙醛酸酯17发生一锅的Horner–Wadsworth–Emmons烯烃化反应得到18。该异构体混合物（1:4 E/Z）用盐酸处理过程可发生Z→E异构，完全转化为热力学更稳定的(E)-18。(E)-18经烯醇三氟甲磺酸酯化，还原甲酯以及TBS保护以“一锅法”实现烯醇三氟甲磺酸酯10的制备。接着，按照原先计划，作者首先设想通过10对9发生还原Heck反应，或将10制备成Cu(I)试剂对9进行1,4-加成实现两个片段的拼接，但均以失败告终。最终通过将10原位制备成硼试剂后再对9进行1,4-加成，可以55%的收率成功实现中间体8的克级合成。

在实现片段9和10的拼接后，作者将注意力转向Vulgarisin家族成员1–5的全合成（Scheme 3）。8经Regitz重氮转移获得重氮酮19，后者在500W高压汞灯（365nm波长）照射下顺利发生Wolff重排反应，完成[3.3.0]辛烷向双环[3.2.0]庚烷的转化，得到20（1.5:1 dr at C7）。20首先发生区域、立体选择性氢化，再经酯基α-甲基化并脱除TBS保护基，以两步、75%收率得到一对异构体22（1.8:1 dr at C7）。值得一提的是，TBS保护基对烷基化的立体选择性有着至关重要的作用，当使用TES，Bn，MOM和Ac等保护基时，立体化学错误的异构体副产物比例会大大提升。烯丙醇22与n-Bu3SnCH2I在碱性条件下发生亲核取代后经DIBAL-H还原得到锡烷23。对后者进行[2.3]-Wittig重排反应可成功构建C10位季碳中心，所得二醇10再经Swern氧化得到关环前体7。其他氧化剂如Dess−Martin氧化、TPAP/NMO、PCC和SO3·pyridine只能获得内酯25或者回收原料。

接下来是对pinacol偶联的研究（Table 1）：二醛7在TiCl4/Zn的条件下主要得到反式二醇27，在VCl3(THF)3/Zn和n-Bu3SnH/AIBN等条件下几乎没有反应。当使用SmI2时，目标产物26的收率有所提升。作者发现，随着反应温度升高，26的收率呈现先上升后下降的趋势，而27的收率则是逐步上升。当反应温度为−20 ℃时，26的收率最高。受到Greeves等课题组前期工作的启发，作者尝试向反应体系中加入添加剂来进一步提升pinacol反应的选择性。最终发现，当tetraglyme（四乙二醇二甲醚）作为添加剂时效果最好。为初步解释温度和添加剂对反应选择性的影响，作者对反式二醇26和27进行衍生化得到26′和27′，并获得单晶结构。基于这些结构，作者推测反应可能经历三种过渡态TS-A，TS-B和TS-C：在反应温度低于–40 ℃时，7经历六元环椅式过渡态TS-C实现关环；而当温度足够高时，由于可以克服C14位异丙基和Sm中心之间的斥力，7以六元环椅式过渡态TS-B完成关环。因此，当向反应体系加入tetraglyme，通过与Sm配位后增大其与TS-B中C14位异丙基以及TS-C中C8位乙烯基的斥力，便可迫使环化反应主要经历六元环扭船式过渡态TS-A得到目标产物。

在构建出5/6/4/5四环母核之后，作者着手于(+)-Vulgarisins A–E的发散性合成。26在Mn(acac)2/PhSiH3/O2条件下，对Δ11,12-双键实现区域选择和立体选择的Mukaiyama水合反应，成功构建出C11位叔醇，后者经臭氧化断裂末端烯烃后用NaBH4还原得到四醇6，该化合物可以作为合成Vulgarisin家族分子的共同中间体。最后，通过对酯化反应条件的细致探究，最终成功实现了Vulgarisins A−E的全合成。

总结

丁寒锋课题组从易得原料--磷酸酯11和二醇(+)-12出发，经16步完成了天然产物Vulgarisins A−E的首次不对称全合成。关键步骤包括催化的分子内不对称环丙烷化、Pd(II)介导的1,4-加成反应、Wolff重排以及立体控制的pinacol偶联反应。这一简洁、高效的合成策略有望应用于其他含有类似骨架天然产物的全合成中。

丁寒锋课题组主页：https://person.zju.edu.cn/ding

文献详情：

Kaixiang Xu, Shan Mu, Huijuanzi Rao, Jialei Hu, Hanfeng Ding.* Divergent Total Syntheses of (+)-Vulgarisins A–E. Angew. Chem. Int. Ed. 2023 , https://doi.org/10.1002/anie.202303668