JACS：首例镍催化的Catellani环化反应

导读

近日，美国芝加哥大学（University of Chicago）董广彬课题组和美国匹兹堡大学（University of Pittsburgh）刘鹏课题组联合报道了首例镍催化的Catellani环化反应。作者分别利用芳基三氟甲磺酸酯与芳基氯化物作底物，高效实现了一系列苯并环丁烯稠合降冰片烷的合成。机理研究表明此转化经历了外球协同金属化/去质子化途径形成镍环，并阐述了体系中碱和三氟甲磺酸阴离子的重要作用。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上，文章链接DOI：10.1021/jacs.3c03780。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

钯/降冰片烯（Pd/NBE）协同催化，也被称为Catellani反应，已成为芳烃官能团化过程的重要工具（Scheme 1a）。通常来讲，该反应是以钯为催化剂。主要经历Pd(0)与芳基卤化物的氧化加成以及与NBE发生迁移插入和C-H钯化得到关键的ANP（arylnorbornyl palladacycle）中间体；随后ANP中间体分别与亲电试剂和亲核试剂反应实现邻位和原位的双官能团化。此外，ANP中间体还可以通过直接的还原消除得到苯并环丁烯稠合降冰片烷（BCN）产物。虽然钯催化的Catellani反应在近些年得到了广泛的发展，但是除了钯之外的其它过渡金属参与的Catellani反应却未有报道。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

虽然镍可以应用在众多交叉偶联反应中，但实现镍催化的Catellani环化则面临巨大的挑战。这主要是由于（Scheme 2）：1）与钯相比，镍更“硬”，且更具亲氧性。这就意味着实现Ni-O键的断裂比Pd-O键的断裂更困难；2）由于Ni-C键比Ni-O键更弱，因此当普通的含氧碱用于CMD（concerted metalation/deprotonation）过程时，镍环的形成在热力学上是不利的；3）迁移插入后Ni(II)中间体的降冰片基团可以作为碱在CMD过程中竞争，从而得到σ-键复分解副产物；4）与钯不同的是，镍催化的反应过程更倾向于单电子过程引发，由此可能会得到一系列副产物（如形式上的β-H消除产物）；5）镍可以高效实现C-C键的活化，因此可能会在催化过程中使高张力的NBE骨架发生断裂。

最近，美国芝加哥大学董广彬课题组和美国匹兹堡大学刘鹏课题组首次报道了镍催化的Catellani环化反应。作者分别利用芳基三氟甲磺酸酯与芳基氯化物作底物，高效实现了一系列苯并环丁烯稠合降冰片烷的合成（Scheme 1b）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

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首先，作者选择芳基三氟甲磺酸酯1a和降冰片烯2a作为模板底物进行反应探索，并对条件进行了优化（Table 1）。作者认为碱的选择对此转化至关重要。当使用1a (0.1 mmol, 1.0 equiv), 2a (0.4 mmol, 4.0 equiv), Ni(cod)2 (0.01 mmol, 10 mol%), PPh2Me (0.015 mmol, 15 mol%), BTMG (2-tert-butyl-1,1,3,3-tetramethyl-guanidine) (0.3 mmol, 3.0 equiv), 在苯(0.25 mL)中50 °C反应48 h可以以 99%的核磁产率得到苯并环丁烯稠合降冰片烷产物3a（Table 1, entry 1）。此外，当使用Ni(cod)2 (5 mol%), PPh2Me (7.5 mol%)，在70 oC反应时，仍可以以82%的产率得到产物3a（Table 1, entry 11）。

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基于上述实验结果，作者对此转化反应机理进行了探索（Scheme 3）。首先，作者进行了KIE（kinetic isotope effect）实验。由于平行KIE实验结果为1.18 ± 0.13，且竞争KIE实验结果为2，因此表明C-H断裂过程可能并不是此转化的决速步骤（Scheme 3a）。随后，动力学实验表明该反应对镍催化剂和NBE的浓度具有一级动力学效应，而对1-萘基三氟甲磺酸酯的浓度则具有零级动力学效应（Scheme 3b）。上述实验表明Ni(0)与芳基三氟甲磺酸酯的氧化加成是快速步骤，因此可能并不是反应的决速步骤。此外，对于PPh2Me与BTMG作者观察到了负动力学效应（negative orders），表明在决速步骤之前或决速步骤过程中需要它们的解离。

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随后，作者通过DFT计算来探索镍催化环化反应的机理以及碱和芳基三氟甲磺酸酯对反应的影响（Figure 1）。计算的反应能谱显示（Figure 1a），该反应首先经历了ArOTf (1a)与双膦配位的Ni(0)经历五元环氧化加成反应的Gibbs自由能垒相对较低（15.2 kcal/mol）。随后NBE通过TS2，发生迁移插入，形成烷基Ni(II)络合物IM6。从IM6来看，最有利的C-H金属化途径为通过TS3的外球CMD，在这其中碱BTMG不与Ni中心结合（Figure 1b）。此外，作者通过计算得出BTMG比含氧碱提供了更强的热力学驱动力来促进C-H金属化。并且BTMG的空间位阻阻止了它与IM6中Ni中心的结合（Figure 1c）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，作者对此转化的底物范围进行了探索（Table 2）。实验结果表明此体系具有良好的底物适用性，可以以51-98%的产率得到相应的环化产物3a-3z。此外，此体系可以兼容甲基、甲氧基、氯、苯基、酯基、酮基、酰胺基、杂环等一系列官能团，证明了此体系具有良好的官能团兼容性。值得注意的是，天然产物衍生的底物，如呋喃丹酚（carbofuran phenol）(3q，63%)、丁香酚（eugenol）(3r，69%)、雌酮（estrone）(3s，69%)和氯雷他定（loratadine）(3t，62%)均能顺利参与反应并得到相应的环化产物。

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在Catellani反应中目前还没有使用芳基氯化物作为底物的先例。然而，镍络合物对芳基氯化物的氧化加成通常是有效的。为了证明发展的镍催化Catellani反应的优势，作者利用芳基氯化物作为底物对反应进行了探索（Table 3）。由于机理研究表明缺电子的镍中心会促进碱介导的外球CMD过程，这也是为何正常的芳基卤化物在标准条件下不能作为有效底物的原因。而当作者在体系中加入NaOTf作为添加剂时，一系列的芳基氯化物可以参与转化，以40-92%的产率实现目标产物3a, 3d, 10a, 3g, 3e, 10b的合成。此外，1-溴萘和芳基对甲苯磺酰酯也可以作为底物成功实现转化，分别以84%和48%的产率得到相应的产物3a。

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在钯催化的Catellani反应中，间位取代底物的位点选择性是一个重要的问题。如Table 4所示，钯催化体系的位点选择性相对较差。而利用镍催化体系则可以有效提高位点选择性3-5倍。这可能是由于大位阻碱BTMG介导的外球CMD，比正常的内球CMD对立体位阻更敏感，从而导致了位点选择性的增强。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

董广彬课题组和刘鹏课题组联合报道了首例镍催化，芳基三氟甲磺酸酯与芳基氯化物的Catellani环化反应，高效实现了一系列苯并环丁烯稠合降冰片烷产物的合成。体系中大位阻碱BTMG的使用以及三氟甲磺酸阴离子对此反应起到了至关重要的作用。此转化具有良好的底物适用性、官能团兼容性以及反应位点选择性。机理研究表明此转化经历了不寻常外球CMD机理。此反应的发展将为镍催化Catellani反应实现芳环双官能团化起到一定的推动作用。

文献详情：

Jingfeng Huo, Yue Fu, Melody J. Tang, Peng Liu,* Guangbin Dong*. Escape from Palladium: Nickel-Catalyzed Catellani Annulation, J. Am. Chem. Soc., 2023 , https://doi.org/10.1021/jacs.3c03780