模块化构建C-C/C-O/C-S/C-N键：可见光促进铁介导直接脱羧交叉偶联

导读：

最近，美国威斯康星大学麦迪逊分校（University of Wisconsin–Madison）Tehshik P. Yoon课题组报道了一种可见光促进铁介导直接脱羧交叉偶联反应，可以实现C-C、C-O、C-S、C-N键的模块化构建。相关研究成果发表在近期的《Chem》杂志上（Chem2023, DOI: 10.1016/j.chempr.2023.04.008）。在廉价、丰富且无毒的铁(III)盐介导下，经可见光照射，一系列天然羧酸可以与芳烃、杂芳烃、醇、硫醇、磺酰胺、脂肪胺类亲核试剂发生直接脱羧交联偶联。该反应通过光化学脱羧和自由基-极性交叉机理发生偶联，有助于快速构建活性药物分子库。

背景介绍（Figure 1）：

现代药物化学在很大程度上依赖于强大的交叉偶联方法，这些方法能够用于药物候选物分子库的快速构建。经典偶联反应中应用的合成子多是卤代烃和亲核性有机金属试剂（Figure 1A），存在不易获取问题。相比之下，商业易取的合成子如羧酸、醇和胺，自带亲核性，成为发展现代偶联反应的重要研究对象。所参与的偶联反应，可以将功能性与商业易取性相结合，更有效地跨越不同化学领域并加快药物候选物的发现。

已报道的氧化脱羧偶联反应存在两个需要解决的重要挑战：1）大多数反应都属于需经历还原消除步的过渡金属催化偶联反应，构建不同C-X键的通用性较差。反应中，亲核性配体的电性会对这些配合物的反应性产生显著干扰，因此在构建不同电性的C-C、C-O和C-N键时，通常需要重新优化金属催化剂和反应条件；2）反应中普遍使用末端氧化剂（terminal oxidants），所用羧酸合成子需要和氧化还原活性片段反应进行预官能团化（Figure 1B）。应用预官能团化羧酸活性酯会增加反应步骤，不符合原子经济性原则。同时，所得副产物存在毒性或致畸性，限制了该方法的应用。Baran组曾在2019和2020年报道了羧酸参与的电化学促进偶联反应，但需使用化学计量银盐作为末端氧化剂。因此，发展天然羧酸和多样性亲核试剂的直接偶联通用方法，且使用廉价无毒试剂作为末端氧化剂，仍然是一个待解决的重要挑战。

威斯康星大学麦迪逊分校的Tehshik P. Yoon课题组曾在2022年报道了一种铜介导的光促脱羧偶联反应（Nat. Chem.2022, 14, 94–99），用于构建C-O和C-N键。但该方法也存在底物兼容性差，需使用昂贵有毒性铜盐的缺陷。最近，该课题进一步发展出一种更完美解决方法。如Figure 1C所示，在铁(III)盐介导下，经可见光促进，一系列天然羧酸可以与多样性的C、N、O亲核试剂发生直接脱羧偶联。

（Figure 1，来源：Chem）

条件筛选（Figure 2）：

作者首先以羧酸1和碳亲核试剂2为模板底物开展条件筛选研究。如Figure 2所示，通过对金属盐、碱进行细致优化，得到如entry 7所示的最优反应条件，反应能以94%的高产率和4:1的r.r.值（区域选择性）得出理想偶联产物3。控制实验（entries 8-9 in Figure 2）显示，铁(III)盐和光照对反应至关重要，缺一不可。详细筛选过程见SI。

（Figure 2，来源： Chem ）

底物拓展和应用（Figures 3-6）：

基于Figure 2优化出的反应条件，作者接着开展底物拓展研究。如Figure 3所示，一系列羧酸和碳亲核试剂都可以发生偶联反应，构建起C-C键，生成对应偶联产物3-31。其中：1）相比吸电子基团氯（8），碳亲核试剂苯环上带供电子基团时，能以更高的产率得到对应产物（3-7）；2）羧酸苯环上带供电子基团和吸电子基团时，都能以高产率得到对应产物9-13，但带三氟甲基时，只能以29%的低产率得到产物14；3）羧酸ɑ-碳上基团位阻对反应活性影响较小，都能以可观产率得到对应产物16-19；4）多取代的苯、萘（20、21），吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃（22-24），呋喃、吡咯、吡啶（25、26、29），以及脯氨酸衍生物（27）、三级脂肪族羧酸（30、31）等底物也都兼容该反应。

（Figure 3，来源：Chem）

如Figure 4所示，通过对铁(III)盐和碱进一步优化，可以实现多种羧酸和醇、硫醇、磺酰胺亲核试剂间的偶联反应，构建起C-O、C-S、C-N键，生成对应偶联产物32-59。其中：1）多种羧酸可以和一级醇、二级醇以及硫醇发生偶联反应，生成对应产物32-48，包括：3-羰基-1-茚酸（40）、2-四氢呋喃甲酸（41）、酮基布洛芬ketoprofen（44）、洛索洛芬loxoprofen（45）、布洛芬ibuprofen（47）、普拉洛芬pranoprofen（48）等羧酸，苯乙醇（38）、苄醇（41-44、48）、环己硫醇（46）等醇；2）多种羧酸可以和多种磺酰胺发生偶联反应，生成对应产物49-59，包括：二级羧酸、三级脂肪族羧酸（51-53）等羧酸，唑尼沙胺zonisamide（54）、托吡酯topiramate（55）和舒噻嗪sultiame（56）等磺酰胺，所兼容的重要官能团包括：保护的糖基、苯并异噁唑、异噁唑、吡唑、脂肪族酮、二芳基醚和卤素。

（Figure 4，来源：Chem）

通过对比发现，相比组内已报道的铜介导光促偶联反应，铁介导光促偶联反应可以显著提高富电子芳基亲核试剂的反应性，以更高的产率得到产物16、3、31、52（Figure 5A）。在该反应中，作者发现一些有趣现象：1）反应停止后常常得到对应的烷基氯副产物；2）不加亲核试剂，会定量得到烷基氯代物；3）氯化亚铜无法介导类似的脱羧氯代反应，以及和苄氯间的亲核取代反应。基于这些现象，结合铁(III)盐能促进F-C烷基化反应的发生，作者提出如Figure 5B所示可行性反应历程。作者认为反应中铁(III)盐扮演着三个角色：1）光促下介导脱羧反应的发生，原位生成烷基自由基；2）通过氯原子转移，捕获烷基自由基，生成氯代物；3）促进烷基氯代物和亲核试剂间发生亲核取代，生成偶联产物。

（Figure 5，来源：Chem）

因为胺与路易斯酸性铁(III)中心存在很强的结合亲和力，简单的胺无法兼容该偶联反应。为此，作者尝试利用反应所得氯代中间体参与的叠缩策略（telescoped strategy）来规避这一限制。如Figure 6所示，羧酸先在铁(III)存在下光照24小时，然后加入胺和碘化钾，升至70℃过夜反应，即可实现形式脱羧氨基化。底物拓展研究显示，反应兼容多种简单胺，包括吡咯（60）、哌啶（61）、哌嗪（62）、吗啡啉（63）、二烷基胺（64）、烷基胺（65）、咪唑（66）、苯胺（67）。如果光照后加入亲核试剂对甲苯磺酸钠，则可以得到亚磺酰基化（sulfinylation）产物68；如果和铜催化硼化反应联合，可以实现脱羧硼化反应，得到产物69。

（Figure 6，来源：Chem）

总结：

总之，Tehshik P. Yoon课题组报道了一种新颖的可见光促进铁介导脱羧交叉偶联反应。该反应具有操作简单、底物普适性好、环境友好等优点，可以避免羧酸的预官能团化以及昂贵有毒金属的使用。作者期望该研究成果有助于光化学偶联反应的进一步发展。

论文信息：

Iron-mediated modular decarboxylative cross-nucleophile coupling

Grace A. Lutovsky, Samuel N. Gockel, Mark W. Bundesmann, Scott W. Bagley, and Tehshik P. Yoon*

Chem DOI: 10.1016/j.chempr.2023.04.008

微信号：chembeango101

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