孙蕊等揭示抑制TREM2激活髓系细胞治疗胶质母细胞瘤

胶质母细胞瘤（GBM）是最常见的一种原发性脑肿瘤，具有高度恶性和致命性，对传统的手术切除联合放化疗的方法高度抵抗。临床上，GBM患者的中位生存时间大约为10到15个月。因此，近年来针对GBM的新型治疗策略成为研究热点。

癌症免疫治疗是通过增强机体免疫系统功能而达到抑制肿瘤生长的方法，其中免疫限制点阻断（ICB），包括靶向CTLA-4和/或PD-1的单克隆抗体治疗，在恶性肿瘤，如非小细胞肺癌、黑色素瘤等，取得令人鼓舞的临床治疗效果。然而在III期临床试验中，ICB治疗并不能显著改善包括原发和复发GBM患者的生存期限。

通过单细胞水平的高通量测序技术，GBM的肿瘤微环境被发现具有高度异质性，肿瘤细胞和免疫细胞之间的时空相互作用塑造了一个全面的免疫抑制性微环境，从而导致免疫攻击的失败，导致肿瘤细胞极端的扩散和侵袭性。肿瘤微环境中，以小胶质细胞和巨噬细胞为主的髓系细胞群占免疫细胞的绝大多数，而T细胞只有大约10%的比例。因此，通过激活小胶质细胞和巨噬细胞的功能来重塑GBM的肿瘤微环境，是改善目前抗GBM免疫治疗的重要途径。

研究表明髓系细胞触发受体2 (TREM2) 在脑小胶质细胞功能发挥中起着重要作用，与神经退行性疾病的发生发展密切相关。而TREM2的表达是否影响GBM的恶性进展，是否参与调节肿瘤微环境髓系细胞的功能尚不清楚。

近日，圣路易斯华盛顿大学（Washington University in Saint Louis）脑肿瘤中心（Brain Tumor Center at Siteman Cancer Center）Albert H. Kim教授课题组在Sciences Advances上在线发表了题为TREM2 inhibition triggers antitumor cell activity of myeloid cells in glioblastoma的研究论文。

该研究表明TREM2 在人和小鼠GBM肿瘤微环境中的髓系细胞群体中高表达，以小胶质细胞和巨噬细胞为主。并且TREM2的高表达与临床GBM患者的不良预后相关。在原位小鼠 GBM 模型中，慢性和急性 TREM2 功能丧失的小鼠表现出肿瘤生长速度减缓和生存期延长。进一步细胞水平的研究发现，抑制TREM2功能增强了包括人和小鼠血系来源巨噬细胞的免疫激活，促炎和肿瘤杀伤功能。同时TREM2缺失的小胶质细胞显示出增强的吞噬功能，炎性表型和抗原递呈功能。通过与肿瘤细胞的体外共培养，TREM2表达降低的小胶质细胞显示出更强的直接抑制肿瘤细胞生长的功能。

通过单细胞RNA测序技术，该研究发现在小鼠原位GBM模型中，肿瘤微环境中TREM2表达抑制上调了肿瘤相关巨噬细胞内的炎性信号通路，同时下调了铁死亡（Ferroptosis）等代谢相关信号通路。而TREM2表达抑制增强了肿瘤相关小胶质细胞的溶酶体功能和自噬，同时降低了细胞内的脂代谢和抗炎应答。同时该研究分析发现，抑制TREM2的功能增加了肿瘤微环境中T细胞的百分比和PD-1的表达，使荷瘤小鼠对抗PD-1的治疗更加敏感。综上，该研究发现抑制TREM2的表达可以重塑GBM免疫抑制性的肿瘤微环境，增强包括髓系细胞群和T细胞的激活以及抗肿瘤应答，为目前抗GBM免疫治疗研究提供了新思路。

值得注意的是，该研究首次使用反义寡核苷酸（ASO）技术建立了急性脑内基因敲低模型用于GBM的治疗研究。通过将抗TREM2的ASO直接注射到小鼠脑室内，有效降低了肿瘤微环境中TREM2的表达，为临床转化应用提供了实验基础。目前该课题组已经将ASO技术在GBM治疗中的应用申请了美国专利 (application #63/493,830) 。文章中，圣路易斯华盛顿大学医学院Albert H. Kim教授，David M. Holtzman教授，Timothy M. Miller教授和孙蕊博士，为这项专利的共同发明人。

通讯作者Albert H. Kim教授是华盛顿大学脑肿瘤中心主任，从事各类型脑肿瘤的临床和基础研究。David M. Holtzman教授和Timothy M. Miller教授主要从事阿尔兹海默症研究，为该论文提供了大力支持和帮助。第一作者孙蕊博士毕业于北京协和医学院，先后在美国耶鲁大学和圣路斯华盛顿大学从事博士后工作，主攻免疫细胞中的髓系细胞功能研究，包括炎症和疾病模型中的外周血单核细胞和组织特化巨噬细胞的功能分析（Gut, 2020；The Journal of Immunology，2020；Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology，2021；Cancer and Metastasis Reviews，2022；Sciences Advances，2023）。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ade3559

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