【合成】JACS：上海有机所桂敬汉课题组基于仿生SN2′环化反应的重排甾体天然产物Phomarol的不对称全合成

导读

重排甾体天然产物因其骨架新颖和重要的生物活性，受到有机化学家的广泛关注。中国科学院上海有机化学研究所研究员、2021年“科学探索奖”化学新材料领域获奖人桂敬汉课题组利用仿生合成策略完成了多个重排甾体天然产物（如cyclocitrinols、propindilactone G、pinnigorgiols、sarocladione和bufospirostenin A等）的高效合成。近日，该团队在重排甾体天然产物合成中取得新突破，以13步反应简洁高效地完成了1(10→19)迁移甾体phomarol的不对称全合成，相关成果发表在《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc.）。

重排甾体天然产物phomarol是由韩国釜山大学的Jung等人于2016年从巨型野村水母（Nemopilem anomurai）来源的培养真菌（Phoma sp.）中分离得到。生源合成上phomarol和cyclocitrinol的核心骨架一般可认为是通过C19角甲基的C-H氧化之后，C1和C5分别发生从C10至C19的1,2-迁移形成。除了A/B环系具有相似的生源合成前体之外，phomarol和cyclocitrinol的侧链在生源合成中也存在相关性，Jung等人认为cyclocitrinol的侧链在发生选择性C12-H氧化之后，通过分子内的SN2′反应可以构建phomarol的四氢吡喃环。

图1. Cyclocitrinol 和phomarol的结构和生源合成假说。图片来源 J. Am. Chem. Soc.

受Jung等人对phomarol四氢吡喃环的生源合成假说的启发，作者希望通过仿生的SN2′环合反应构建天然产物的四氢吡喃环，同时为了最大程度提高合成的效率，作者采用汇聚式片段偶联的合成策略完成五环骨架的合成。如图2所示，将phomarol从B环断开，可由烯醇三氟甲磺酸酯16和烯基硼17通过Suzuki 偶联和6π电环化反应完成B环芳环的引入。烯基硼17可通过RCM反应以及非对映选择性烯丙基硼化反应制备。烯醇三氟甲磺酸酯16的合成可由仿生的SN2′反应完成四氢吡喃环的构建，并通过Schönecker−Baran C-H氧化反应实现C12位氧化，而末端烯烃18的合成可通过廉价易得的谷内酯20的脱羧消除反应实现。

图2. Phomarol的逆合成分析。图片来源 J. Am. Chem. Soc.

对于A环片段的合成（图3A），作者从商业可得的手性环氧21出发，通过四步反应制备了已知化合物手性醛22，其与烯基硼23发生非对映选择性烯丙基硼化反应得到25，随后通过C1羟基保护、RCM关环以及钯催化的烯基氯硼化反应得到烯基硼17。对于CD环片段的合成（图3B），作者从谷内酯20出发，通过钯催化的脱羧消除反应得到端烯18，其发生Schönecker−Baran C-H氧化反应实现C12位氧化得到29，随后通过van Leusen氰基化反应得到30。接下来30通过连续的负离子加成反应引入侧链烯丙基二醇片段，得到二醇48，其发生串联的1,6-O,O-硅基迁移/仿生SN2′反应完成四氢吡喃环的构建，随后脱除乙二醇保护以及选择性三氟甲磺酸酯化得到偶联前体16。最后烯醇三氟甲磺酸酯16和烯基硼17通过Suzuki偶联反应实现两个片段的对接，得到三烯66，后者通过一锅的6π 电环化、芳构化和脱保护，最终以13步反应完成了重排甾体天然产物phomarol的全合成。

图3. Phomarol的全合成路线。图片来源 J. Am. Chem. Soc.

对于其中关键的仿生SN2′反应作者进行了详细的实验验证，结果发现该反应能否顺利进行取决于两个决定因素：1）C24位羟基的手性；2）离去基团的种类（甲磺酸酯、磷酸酯等）。作者发现二醇48在KHMDS, Ts-imidazole的条件下分别以48%和17%的收率得到化合物51及环氧52；若在该反应进行后加入TBAF原位脱除TES，则以50%和15%的收率得到54及22-epi-45。作者通过控制实验发现二醇48在KHMDS作用下，快速发生1,6-O,O-硅基迁移反应，在5 min内达到平衡，以64%的分离收率得到硅基迁移中间体55。值得指出的是，这样的1,6-硅基迁移反应至今未有相关报道。此外，二醇48在KHMDS和(PhO)2POCl的条件下只得到环氧52，后者脱除TES基团后发生环氧的开环得到22-epi-54。有趣的是，异构体24-epi-48在KHMDS，Ts-imidazole或(PhO)2POCl反应，优先生成环氧22-epi-52，后者在TBAF脱除硅基的条件下发生环氧开环得到所需的环化产物54，如此作者发展了两条途径实现了具有密集手性中心四氢吡喃环的构建。之后作者也探索了三醇56直接的仿生SN2′反应，其在KHMDS, Ts-imidazole条件下也能够顺利形成四氢吡喃环，而其24位差向异构体则不能进行该反应。

图4. 仿生SN2′反应的机理探索。图片来源 J. Am. Chem. Soc.

基于详细的实验证据，作者提出了该反应的可能机理（图5）：在KHMDS的条件下60和61通过1,6-O,O-硅迁移反应，达到动态平衡，在加入Ts-imidazole或(PhO)2POCl之后，60/61之间的平衡转化成为62/63的平衡过程，当离去基为磺酸酯时，反应更倾向于C12氧负进行直接的SN2′反应；当离去基为磷酸酯时，反应更倾向于形成环氧。该反应可能受到动力学控制，并遵循Curtin-Hammett原理。

图5. 仿生SN2′反应的可能机理。图片来源 J. Am. Chem. Soc.

基于以上实验结果，作者对Jung等人提出的生源合成途径进行了修正（图6）：phomarol的四氢吡喃环可以由24-epi-cyclocitrinol经直接的SN2′环合反应或是由cyclocitrinol经环氧化/6-endo环氧开环形成。

图6. Phomarol侧链合成的生源合成途径修正。图片来源 J. Am. Chem. Soc.

总结

中科院上海有机所桂敬汉课题组通过片段偶联的汇聚式合成策略，以13步反应完成了重排甾体天然产物phomarol的合成。关键的合成策略包括非对映选择性烯基硼化反应、钯催化的烯基氯硼化反应、Schönecker−Baran C-H氧化反应以及串联的硅迁移/仿生SN2′反应等。该工作详细地研究了串联的硅迁移/仿生SN2′反应的机理，发现SN2′反应主要由立体电子效应的因素控制，只有24(S)-磺酸酯能够实现预期的环化反应完成四氢吡喃环的构建。

上述工作主要由博士生王旭东和硕士生黄柑霖共同完成。该研究工作得到了国家自然科学基金委、科技部、上海市科委和腾讯基金会的大力资助。

来源：青年科学家论坛