Armido Studer最新JACS：烷基频哪醇硼酯生成烷基自由基的新策略

导读

近日，德国明斯特大学（Westfälische Wilhelms-Universität）Armido Studer课题组发展了新的光催化反应策略，直接利用简单易得的烷基频哪醇硼酯实现了烷基自由基的生成，并通过其与活化烯烃的自由基双官能团化反应实现了一系列具有重要应用价值的肟类化合物的合成。此转化对一级、二级以及三级烷基频哪醇硼酯均具有良好的兼容性，且产物可以进行多样的合成转化实现一系列高附加值化合物的合成。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上，文章链接DOI：10.1021/jacs.3c01129。

（图片来源： J. Am. Chem. Soc. ）

正文

有机硼是有机合成中实现各种转化的重要试剂。烷基频哪醇硼酯（APEs）因其具有实验稳定性、商业可用性、低毒性和易于制备等特点而备受关注。目前，化学家们广泛使用其作为烷基自由基前体应用在合成中。然而，与使用烷基硼和三氟硼酸盐作为碳自由基前体的成熟方法相比，APEs的直接活化则具有一定的挑战性。主要是由于与烷基硼相比，APEs的路易斯酸性较低，且由于它们具有较高的氧化还原电位，因此不可能直接氧化产生自由基。2016年，Ley课题组报道了路易斯碱活化策略实现了由APEs产生碳自由基；随后，Renaud课题组利用转酯化策略原位转化APEs为活性更高的RBcat（alkylboronic catechol esters），从而产生相应的烷基自由基（Scheme 1A）。然而到目前为止，直接利用商业可得且稳定的APEs来产生烷基自由基的过程却未有报道。最近，德国明斯特大学Armido Studer课题组发展了新的策略，在光催化下使N-亚硝胺的N-N均裂形成的aminyl自由基，随后其与APEs中的硼发生亲核均裂取代形成碳自由基。利用此策略，作者呈现了在温和的光催化下，APEs、N-亚硝胺与烯烃的自由基烷基-肟化反应（Scheme 1B）。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者选用环己基硼酸酯2k作为烷基自由基源，N-亚硝基吗啉3作为aminyl和NO自由基前体，丙烯酸乙酯1a作为碳自由基受体进行反应探索（Table 1）。通过一系列反条件筛选，作者发现当使用1a (0.30 mmol, 3.0 equiv), 2k (0.10 mmol, 1.0 equiv), 3 (0.12 mmol, 1.2 equiv), 在DMSO (1 mL)中, 415 nm LED (3 W)照射下室温反应2 h，可以以75%的分离产率得到产物4a（Table 1，entry 1）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到了最优反应条件后，作者分别对烯烃和烷基频哪醇硼酯的底物范围进行了探索（Scheme 2）。实验结果表明，不同种类的烯烃，如丙烯酸酯、丙烯酰胺、烷基烯基酮、芳基烯基酮、烯基杂芳环、烯基砜、烯基膦以及丙烯腈等均可以兼容此体系，以49-76%的产率得到相应的产物4a-4w。此外，此体系对于一系列一级、二级甚至三级烷基频哪醇硼酯同样具有良好的普适性，以33-92%的产率得到相应的产物5a-5r。值得注意的是，对于一系列生物活性分子骨架，如基于cholesterol-, L-menthol-, fenchol-, citronellol- 和 glucose衍生的丙烯酸酯均可顺利参与反应，以64-69%的产率得到相应的产物。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，为了证明此转化的实用性，作者对合成出的产物进行了一系列合成转化（Scheme 3A）。产物4a可以在锌粉、醋酸、醋酸酐的存在下以93%的产率实现生物活性分子中的关键骨架α-胺基乙酯7a的合成（Scheme 3A，a）。此外，4l可以利用NaBH4实现酮的还原，以95%的产率得到α-羟基肟产物7b（Scheme 3A，b）。利用4l进行酰基化得到肟脂，并通过原位形成的苯甲酰基自由基可以发生氧化和Ritter-类型反应以74%的产率得到β-羰基酰胺7c（Scheme 3A，c）。此外，上述肟脂还可以通过光氧化还原/钯共催化实现2-苯基吡啶的C-H苯甲酰化反应，以45%的产率得到7d（Scheme 3A，d）。(E)-4p通过能量转移催化发生光异构化过程以97%的产率得到(Z)-4p（Z:E = 28:1）（Scheme 3A，e）。此外，4p还可以发生Beckmann重排以77%的产率得到酰胺产物7e（Scheme 3A，f）。产物4p还可以通过自由基路径的烷基C(sp3)-H官能团化以66%的产率得到螺异噁唑啉产物7f（Scheme 3A，g）。产物4s可以通过(E/Z)-异构化和随后的SNAr反应以42%的产率得到噁唑产物7g（Scheme 3A，h）。当使用碘取代的APEs 2i 和 2ab参与反应时，可以分别以46%和69%的产率得到环化产物7h和7i（Scheme 3A，i）。当使用查尔酮1ac作为自由基受体时，反应可以通过环化得到相应的半缩醛，并在酸性条件下得到产物7j（48%）（Scheme 3A，j）。

最后，为了深入理解反应机理，作者进行了一系列控制实验（Scheme 3B）。当反应在自由基捕获剂TEMPO的存在下并没有观察到产物生成，且以46%的产率观察到了TEMPO加和物8；此外，利用连有烯烃的硼酸酯2h参与反应时，可以以13%的产率得到环化产物5g；上述结果均表明在光催化下APEs与3反应会产生烷基自由基。开关灯实验表明光在此串联反应过程中是必须的（Table 1, entry 8）。值得注意的是，在没有任何受体存在的情况下，通过亲核均裂取代所生成的自由基可以直接被NO捕获，并经历互变异构后生成相应的肟9a-9e（64-80%）。上述实验进一步证明了碳自由基的形成。

（图片来源： J. Am. Chem. Soc. ）

总结

Armido Studer课题组发展了新的光催化策略，在温和反应条件下实现了APEs、N-亚硝胺与烯烃的自由基烷基-肟化反应。其通过使用简单易得的烷基频哪醇硼酯实现了烷基自由基的生成，并通过其与活化烯烃的自由基双官能团化反应构建了一系列具有重要应用价值的肟类化合物。此转化具有良好的底物适用性，包括对不同取代的烯烃和一级、二级以及三级烷基频哪醇硼酯均具有良好兼容性。此外，合成出的产物可以进行多样的合成转化证明了此转化的实用性。

文献详情：

Zhe Wang, Nick Wierich, Jingjing Zhang, Constantin G. Daniliuc, Armido Studer*, Alkyl Radical Generation from Alkylboronic Pinacol Esters through Substitution with Aminyl Radicals. J. Am. Chem. Soc. 2023 , https://doi.org/10.1021/jacs.3c01129