高时空分辨率化学成像技术问世，实现无标记“追踪”细胞的分子信息

细胞是最小的生命单位，如果能通过动态成像技术实时地观察到它的分子信息，将有助于科学家们探索新知识，以及制定重大疾病的治疗方案， 例如癌症、 包括阿尔茨海默症在内的脑疾病等。

“追踪”细胞中的分子信息是全息和计算成像技术所面临的重大挑战之一。为解决该问题，美国波士顿大学与中国科学院长春光学精密机械与物理研究所（以下简称“长春光机所”）团队合作，开发了一种动态化学成像技术，称为“强度衍射层析选键成像”（Bond-selective Intensity Diffraction Tomography，BS-IDT）。

该技术基于波士顿大学团队发明的中红外光热显微镜 (Mid-infrared photothermal microscopy)，与团队的计算光学结合，首次实现了中红外超分辨三维动态成像。

图丨BS-IDT 系统结构及系统样品展示（来源：该团队）

该团队利用中红外光的特性，可识别不同分子的化学键。从数据结果来看，BS-IDT 的优势体现在高速度（大概 6Hz 左右）以及高分辨率（横向和轴向分辨率分别为 350nm 以及 1.1µm）三维高光谱成像。

和日本东京大学发展的类似技术（中红外光热 optical diffraction tomography）比较，BS-IDT 视场更大（约 100μm×100μm），其定量化学体成像的速度快了大概 40 倍，深度分辨率提升 3 倍左右，视场提高幅度约为 2 倍。

即便在无标记条件，通过该技术也能实现在不干扰细胞功能前提下，无损地对单个细胞内不同化学成分分布以及细胞的体积、质量进行量化。并能在红外代谢活体的动态成像上使用。该技术最近获得了陈-扎尔伯格基金会（Chan-Zuckerberg Initiative）的资助，有望未来在三维生物成像领域应用。

审稿人对该论文评论称：“这是一种新颖、复杂，但功能强大的成像技术，它允许具有化学分辨率的无标记三维成像。该技术的时空分辨率优于其他可用的技术，作者清楚地展示了这些信号的中红外光热特性。”

图丨相关论文（来源：Nature Communications）

前不久，相关论文以《强度衍射层析选键成像》（）为题发表在 Nature Communications 上[1]。

波士顿大学赵建博士（现麻省理工学院博士后研究员）为该论文第一作者，波士顿大学教授，教授和中国长春光机所朱洪波研究员为论文共同通讯作者。

图丨（来源：波士顿大学）

是波士顿大学生物医学工程和电气与计算机工程的讲席教授，他的主要研究方向是分子光谱成像技术的研发及应用。在技术的产业化方面，程教授参与了两家化学显微镜公司，现为 Inc 联合创始人及 的科学顾问。

2016 年，研究团队开创了一个新方向——红外高分辨的光热成像，实现了在亚微米空间“看见”活细胞[2]。2018 年，该技术被 转化为产品，并命名为“海市蜃楼”（mirage），即 信号来自于折射率的变化。

在随后的研究中，该团队将分子的信息引入到相位显微镜，用光热信号来调制相位，弥补了相位显微镜的一个根本性的缺陷。不止于二维的化学相位，与团队成员还想进一步扩展到三位化学成像，因此从 2019 年开始了这项新研究。

以前人们看不到细胞中的分子信息，只能通过荧光标记的方法来研究分子，但标记物并不能看不 到分子信息。指出：“分子光谱是通过化学镜的振动信息得出的，即通过分子指纹研究分子的相互作用给出信息，这与荧光标记方式截然不同。”

图丨膀胱癌细胞的 BS-IDT 成像图（来源：Nature Communications）

该研究中的创新性在于，将红外激发和 IDT 结合，通过它的指纹区的震动信息，从而产生特定分子（蛋白、脂肪等）在三维空间的分布。

实际上，活细胞中分子间的关系和人与人之间的相互交流、相互作用的关系类似。“分子间的相互作用，通过分子光谱提供信号，再通过三维的相位显微镜实现高空间分辨率。”他说。

下一步，计划与团队开发下一代技术，以早日实现技术的产品转化。通过分子成像工具探测分子的的功能的方式，研究生命科学的根本问题。

活细胞中分子信息的获取具有实际的临床指导作用。例如脂肪与诸多疾病息息相关包括衰老、肥胖、心血管疾病、胆固醇等；蛋白则作为脑疾病的重要生物标记物。

因此，通过探索活细胞中蛋白质、糖等产生和工作的方式，可获取治疗相关疾病的知识及对疾病进行早期预防。举例说道：“比如，看到癌细胞的代谢异常的脂代谢跟正常不一样，产生新的靶点可用来做癌症药物的开发。”

参考资料：

1.Zhao, J., Matlock, A., Zhu, H. et al. Bond-selective intensity diffraction tomography. Nature Communications 13, 7767 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-35329-8

2.Delong Zhang et al. Science Advances 2,9（2016）.https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.1600521

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