靶向Tau蛋白的药物为何在小鼠成功，但对人类AD却屡屡失败？

医学进步延长了人类寿命，导致老年人容易患痴呆症，目前尚无治愈方法。阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）是最常见的痴呆类型，占所有病例的60-70%。AD的一个重要标志是在症状后期出现由富集的Tau蛋白组成的缠结。Tau缠结的丰度与神经元死亡和认知能力下降相关，因为病理性Tau具有神经毒性。由于Tau病理学与认知能力下降之间的密切相关性，消除Tau的病理形式已成为一种重要的药物开发策略。通过对AD患者的人脑标本的分析，已知病理性Tau是高度修饰的，并且这些修饰会导致结构变化。AD病理性Tau最常见的翻译后修饰（post-translational modification , PTM）是磷酸化。但Tau蛋白的泛素化、乙酰化和切割也对病理学和结构很重要。目前，没有Tau靶向候选药物获得美国食品药品监督管理局的批准。过度表达人类突变体Tau（P301S和P301L）的小鼠模型常用于阿尔茨海默病的临床前研究，尽管在临床前小鼠研究中显示出疗效，但由于缺乏对人类的疗效，所有先前的候选药物在临床研究中都失败了。

那么，这些小鼠模型在多大程度上代表了分子水平上的人类Tau病理学？

波士顿儿童医院和哈佛医学院神经生物学系Kathrin Wenger等在疾病的不同阶段从两种常见的AD小鼠模型中分离出不溶性富集的Tau种类，并使用基于靶向和非靶向质谱的蛋白质组学来表征富集Tau的修饰表现。将结果与人类AD和患有早发性痴呆症并携带P301L Tau突变的人类患者进行了比较。

虽然基于抗体的免疫组织化学方法针对Tau的一些修饰对理解Tau的分布和缠结的出现有很大贡献，但尚不清楚Tau聚集的分子机制是否与人类相同，在人类中，我们观察到随着AD的进展，PTM的有序积累。对P301S和P301L小鼠模型中的Tau PTM进行全面映射，将提供有关小鼠模型的优点和缺点以及如何更有效地使用它们的信息。此外，与携带P301L-Tau突变的人类痴呆症患者和人类AD患者的详细比较尚不明确。

为了获得Tau分子特征的时间和空间分辨概述，对两种小鼠模型的受影响和未受影响大脑区域的疾病进展范围内的大脑样本进行了分析。将结果与人类AD的已发表数据进行比较。此外，还分析了携带P301L突变的人类患者队列的样本进行比较。使用基于定性和定量质谱（MS）的蛋白质组学方法来鉴定Tau的PTM及其修饰程度。

该研究对两种常用的AD小鼠模型，即Thy1-hTau.P301S（P301S）和rTg（tauP301L）4510（P301L）小鼠模型，进行了深入分析。这些模型通过转基因人Tau的神经元表达诱导Tau病理的形成，其风险突变主要与早发性额颞叶痴呆的家族性病例（P301S和P301L）有关。除了Tau病理学，小鼠还表现出神经胶质细胞活化、神经元损失和行为缺陷，从而模仿在人类AD中观察到的表型。

P301S和P301L小鼠模型的病理和行为变化概述

两种小鼠模型在疾病期间都会积累不溶性Tau种类。Tau富集是由蛋白质富含脯氨酸的结构域和C末端内的进行性磷酸化驱动的。这反映了人类AD的早期疾病阶段和携带P301L Tau突变的痴呆患者的病理学。然而，对晚期人类AD很重要的Tau泛素化和乙酰化在小鼠模型中没有表现出来。

P301S和P301L模型中不溶性和可溶性Tau组分的定量分析。

在小鼠模型中，不溶性Tau中的PTM在疾病进展过程中依次发生。

Tau修饰程度与模型和人类AD中的Tau病理动力学相关。

Tau修饰程度与模型和人类AD中的Tau病理动力学相关。

小鼠和人类不溶性Tau修饰的比较

总 结

总之，使用风险突变过度表达人类Tau的AD小鼠模型是测试部分候选药物的合适工具，这些候选药物旨在干预由Tau磷酸化增加促进的不溶性Tau种类的早期形成。但是对晚期人类AD很重要的特征在这些小鼠模型中没有表现出来。还需要进一步的研究来创建模拟人类AD更完整疾病周期的模型，包括Tau泛素化和乙酰化。

https://doi.org/10.1186/s13024-023-00601-y

参考文献

Wenger, K., Viode, A., Schlaffner, C.N. et al. Common mouse models of tauopathy reflect early but not late human disease. Mol Neurodegeneration 18, 10 (2023).

编译作者：VONVEY（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）