搞清楚了！华中科技大学陈莉莉团队发现晚上不关灯长不高的机理

夜间暴露在人造光下(LAN)可诱发肥胖、抑郁症和骨质疏松症等疾病，但过度暴露在LAN下对组织结构的有害影响尚不清楚。

2023年4月7日，华中科技大学陈莉莉团队在Cell Death & Differentiation（IF=12）在线发表了题为“Developmental growth plate cartilage formation suppressed by artificial light at night via inhibiting BMAL1-driven collagen hydroxylation”的研究论文，该研究结果证明了人工LAN可以损害发育生长板软骨细胞外基质(ECM)的形成，并引起内质网(ER)扩张，从而损害骨的形成。过度暴露在LAN中会导致核心生物钟蛋白BMAL1的下调，从而导致胶原蛋白在内质网中堆积。

该研究结果表明，BMAL1是软骨细胞中脯氨酸4-羟化酶亚基α - 1 (P4ha1)的直接转录激活物，其调控胶原脯氨酸羟化和分泌。LAN诱导的BMAL1下调显著抑制脯氨酸羟化和胶原蛋白从内质网向高尔基体的转运，从而引起软骨细胞内质网应激。恢复BMAL1/P4HA1信号通路可有效挽救人工LAN暴露引起的发育生长板软骨形成异常。该研究表明LAN是骨生长和发育的一个重要风险因素，以此提出的针对增强BMAL1介导的胶原羟化的新策略可能是促进骨生长的潜在治疗方法。

夜间暴露于人造光(LAN)是一个日益严重的全球健康问题，困扰着世界上80%以上的人口。流行病学证据表明，暴露于人造光的轮班工人存在着代谢异常、心血管疾病和抑郁症等风险较高问题。最近的研究表明，即使是一晚的光照也会损害人的血糖水平，增加胰岛素抵抗。作为一种昼夜节律干扰因子，LAN已被证明可以改变激素的表达谱，包括褪黑素和皮质酮，这严重扰乱了日常代谢和昼夜节律。

尽管已经有大量的科学证据表明人工LAN对内分泌功能、生理状况等具有各种有害影响，但LAN是否能引起实质性的器官变化仍是一个未知数。人们还注意到，暴露于人工LAN可能损害骨代谢并导致骨量损失。因此，有必要研究过量LAN对骨形成的调节作用及其潜在机制。

通过LAN抑制软骨ECM形成的机制示意图（图源自Cell Death & Differentiation）

在哺乳动物中，光信号对于昼夜节律的同步和日常生理活动至关重要。视交叉上核(SCN)接收由固有光敏性视网膜神经节细胞(ipRGC)传递的光信号，然后产生24小时有节奏的激素分泌，包括褪黑素和促肾上腺皮质激素(ACTH)，调节外周组织的特定昼夜节律。光周期所夹带的生物钟已被证明是调节生长板软骨代谢的关键因素。

与成骨中心相关的代谢活动具有昼夜节律，表现为在白天由于活跃的细胞有丝分裂而导致的快速DNA复制，在夜间则合成基质，两者交替进行。昼夜节律紊乱可显著损害软骨细胞分化和软骨内成骨的正确顺序。然而，LAN损害发育生长板内软骨细胞外基质(ECM)形成的病理过程和潜在的分子机制仍未阐明。

该研究发现人工LAN可以通过BMAL1/P4HA1信号通路抑制胶原羟化，导致胶原在内质网中积聚，从而抑制发育生长板内的软骨形成，以及阻碍骨形成。因此，这项研究提供了LAN是身高增加的关键限制因素的新见解，这反过来又可以提供一种通过激活BMAL1/P4HA1信号轴来促进骨骼发育的新策略。

https://www.nature.com/articles/s41418-023-01152-x