国标渔药研制应注重“防重于治”，中草药免疫调节剂的应用前景广阔| 陈昌福专栏

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经农业农村部批准，允许在我国水产养殖业中使用的100多种“国标渔药”中，中草药“国标渔药”占有比较大的比例。从这些中草药“国标渔药”包装袋上印制的产品说明书可以看见，中草药“国标渔药”都是可以用于治疗养殖鱼类的各种疾病的。

然而，广大水产养殖业者在采用中草药“国标渔药”治疗养殖鱼类疾病的长期实践中，结果均已证明采用中草药“国标渔药”治疗养殖鱼类疾病的疗效，是难以期待的！我们认为，采用中草药“国标渔药”治疗养殖鱼类疾病时，出现这个结果是可以理解的。这是因为养殖鱼类是终生生活在水里的变温脊椎动物，在疾病发生的初期，水产养殖业者往往是难以及时发现的。当养殖鱼类因感染某种病原后患病，病程发展至被水产养殖业者发现时，大多是在养殖水体中已经有部分死亡的养殖鱼类漂浮在水面上的时候。此时再采用中草药“国标渔药”治疗患病养殖鱼类疾病时，可能就存在因为用药不及时而控制不了患病养殖鱼类快速死亡的状况了。

养殖鱼类的疾病一旦发生，均存在发病急、病程短、死亡率高的特点。因此，采用发挥药理作用比较缓慢的中草药“国标渔药”治疗养殖鱼类的疾病，往往会因为中草药“国标渔药”尚未发挥出药效作用时，患病养殖鱼类就已经开始出现大量死鱼的状况了。

如果将中草药“国标渔药”开发为预防养殖鱼类疾病的药物，即可以发挥中草药“国标渔药”中存在免疫多糖类物质的特点，使用中草药“国标渔药”通过调节养殖鱼类自身免疫系统的功能，达到预防养殖鱼类各种疾病发生的目的。如此既可以充分发挥中草药“国标渔药”自身存在的特点，也完全符合长期以来我国对养殖鱼类疾病，提倡的“以防为主、防重于治”的基本方针。

因此，研制水产养殖用中草药“国标渔药”的方向，应该聚焦在如何应用其对养殖鱼类疾病的有效预防中，而不能追求中草药“国标渔药”对养殖鱼类某种疾病是否具有治疗效果上。

研制水产养殖用中草药“国标渔药”

应该聚焦于疾病的预防

摘要：草药的研究与应用在我国已经拥有悠久的历史，在中草药药理学研究与科学应用方面，也取得了许多重要的成果并且积累了非常丰富的资料。本文在介绍科学、精准使用水产养殖用中草药“国标渔药”的概念，对我国存在的错误地定位水产养殖用中草药“国标渔药”问题的原因，进行了初步分析的基础上，提出只有将中草药“国标渔药”开发成中草药免疫调节剂，将其作为预防水产养殖动物疾病的中草药免疫调节剂，通过调节水产养殖动物自身的免疫系统，充分发挥中草药“国标渔药”的免疫调节作用，才是研制水产养殖用中草药“国标渔药”的正确方向与目标。

关键词：水产养殖；中草药“国标渔药”；免疫调节剂；精准用药；减量用药

至今依然有一些人认为，在我国中草药具有资源丰富、无副作用、无药物残留等诸多优点，不仅可以作为人用药物，也可以将其研制成兽用或者渔用药物。现在，由农业农村部批准在水产养殖中使用的“国标渔药”中，就有较多种类的中草药“国标渔药”，正在被用来作为治疗水产养殖动物的“国标渔药”使用，其中一些中草药“国标渔药”被用于治疗水产养殖动物细菌性疾病，也有一些被用来治疗水产养殖动物的寄生虫病。

在现实的水产养殖过程中，水产养殖动物的大多数疾病一旦发生，均会呈现出发病急、病程短、死亡率高的特点，如果采用发挥疗效比较缓慢的中草药“国标渔药”，作为治疗水产养殖动物疾病的药物，往往是难以显示出其治疗疾病效果的。

为了提高中草药“国标渔药”对水产养殖动物疾病的疗效，部分“国标渔药”生产企业甚至在其中草药“国标渔药”中添加各种抗微生物药物和杀虫剂。这样做法不仅违反了我国的相关的法律、法规，同时也会给水产品的质量安全带来无穷隐患。如果在水产养殖动物疾病防控药物开发中，能改变要求中草药“国标渔药”治疗水产养殖动物疾病的思路，即以另一种思路开发中草药“国标渔药”，情况可能就不一样了。

每一种中草药中虽然存在多种化学成分，但是，大多数中草药中均是因为含有多种多糖物质而显示出其良好的药用价值的。如人参（Panax ginseng）中存在的人参多糖，黄芪（Astragalus membranaceus）中的黄芪多糖，木耳（Auricularia auricula）中的木耳多糖等，这些中草药也正是因为其中含有的丰富的多糖物质而显得极为珍贵。因为这些多糖物质能非特异性地调节受免动物的免疫系统的防御能力。所以，如果从提高水产养殖动物特异性和非特异性免疫系统防御能力的角度，研制中草药免疫调节剂（immunomodulator）为目的，研制和使用中草药“国标渔药”，应该才是正确的研制和利用中草药“国标渔药”的途径。

所谓免疫调节剂也称为免疫刺激剂（immunostimulant），是指通过不同的作用方式，如增强机体内巨噬细胞活性，增强抗原物质的免疫原性和稳定性，促进受免动物机体内抗体的合成与分泌等，而增强机体特异性、非特异性免疫的物质。自1925年法国免疫学家Ramon发现在疫苗中加入某些与之无关的物质，可以特异地增强受免机体对白喉和破伤风毒素的抵抗力以来，在医学和兽医学领域中，许多国家的研究人员都不同程度地开展了这方面的研究。目前，已研究的免疫调节剂种类非常多，按照不同的来源，大体可分为以下几类：微生物类，如乳酸菌、小棒状杆菌、酵母细胞壁、灵芝菌丝体以及真菌中的一些菇类等；生物因子类，如胸腺因子、转移因子等；人工合成类，如左旋咪唑、脂质体等；微量因子类，如硒、维生素E、维生素A等；天然类，如蜂胶、中草药等。

中草药在我国具有比较悠久的应用历史，积累了比较丰富的资料与经验。同时，中草药在我国也拥有比较丰富的自然资源，不少中草药的药用价值已经比较明确并得到人们的认可。所以，将中草药开发成水产养殖用中草药免疫调节剂，在我国具有诸多的有利条件，也是我国水产养殖用“国标渔药”开发研究的一个重要方向。

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中草药中存在调节水产养殖动物免疫系统机能的物质基础

中草药的有效成分与其药理作用密切相关。 有效成分及其特有的药理作用是防治水产养殖动物疾病的物质基础。 对中草药的有效成分研究结果表明，中草药的免疫调节作用与其中的多糖类、苷类和生物碱类等活性物质是有关的。 多糖物质是许多中草药的主要免疫活性物质，从中草药中提取的多糖物质种类很多，如黄芪多糖、人参多糖、刺五加（Acanthopanax senticosus）多糖、牛膝（Achyranthes bidentata）多糖等。 在苷类化合物中，黄芪苷、白芍（Paeonia lactiflora）总苷、淫羊藿（Epimedium brevicornu）苷、雷公藤（Tripterygium wilfordii）苷、大豆（Glycine max）皂苷等。 大量的研究结果均已经证实，这些物质均具有比较强的免疫调节作用。 生物碱类化合物中，如苦参碱、奎宁、棘豆生物总碱等。 除了上述三种化学成分以外，中草药还含有其它的一些有效成分，如挥发油类、黄酮类化合物、醌类化合物、萜类等，这些物质也具有调节机体免疫功能的作用。 这些成分均以有机复合物形态存在，除单个化学成分所起的生物学功效作用外，还有各成分间起到的的复合作用。

中草药中存在的多糖、苷类和生物碱类等活性物质，就是调节水产养殖动物免疫系统机能的物质基础。

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中草药免疫调节剂的作用机理

2.1中草药免疫调节剂对抗原的作用

随着中草药免疫调节相关药理学机制研究的不断深入，中草药免疫调节作用机制的研究已引起了国内外药学工作者的普遍重视。近几年来，许多学者根据对中草药多种有效成分的生理学活性研究成果，将中草药中的部分有效成分开发为新型免疫调节剂，这种新型免疫调节剂通过调节抗原性物质的免疫原性，可以大幅度提高疫苗的保护力。其作用机理可以大致概括如下。

2.1.1增加抗原性物质分子的表面积

在一些中草药免疫调节剂颗粒表面可以吸附许多抗原性物质，使抗原性物质表面积明显增加，特别是可溶性抗原或半抗原，经胶体颗粒吸附后抗原性得到大幅度增强，所以产生的抗体滴度也因此明显地增加。

2.1.2延长抗原性物质在机体内的存留时间

抗原性物质与免疫调节剂混合后形成凝胶状，延长抗原性物质在受免动物机体内的作用时间，增加抗原性物质与机体免疫系统的接触程度，减缓降解速度，使其缓慢释放，提高抗原性物质（疫苗）的免疫原性。

2.2中草药免疫调节剂对受免动物机体免疫系统的作用

2.2.1中草药免疫调节剂对受免动物免疫器官的作用

水产养殖动物的免疫器官主要由肾脏、胸腺、脾脏及黏膜淋巴组织等组成。免疫器官控制着养殖鱼体的免疫应答过程，可赋予无标志淋巴细胞以免疫功能，使其成为T、B淋巴细胞。水产养殖动物免疫器官也是免疫活性细胞定居、增生、及其与抗原性物质发生免疫应答过程的场所。所以，免疫器官的发育状况直接影响到水产养殖动物的免疫力。有研究结果表明，由黄芪、枸杞（Lycium chinense）、当归（Angelica sinensis）等组成的中草药复方制剂，可以使鲤（Cyprinus carpio）的胸腺、脾脏的质量明显增加。还有报道指出，中草药免疫调节剂添加组雏鸡的胸腺、法氏囊和脾脏等免疫器官的重量，明显高于空白对照组。由此可见，中草药制备复方制剂，能够促进受免动物机体的免疫器官或免疫功能低下动物的免疫器官发育，增强受免动物机体的免疫力。

2.2.2中草药免疫调节剂对受免动物细胞免疫的促进作用

水产养殖动物的细胞免疫主要是由T细胞介导的，而T淋巴细胞又可以分为若干亚群，它们在免疫应答过程中相互协作、相互制约，通过共同完成对抗原物质的识别、应答和清除，从而维持机体内环境的稳定。中草药免疫调节剂可作用于水产养殖动物胸腺淋巴系统，诱导T细胞分化与增殖，形成效应细胞，产生淋巴因子；有些中草药免疫调节剂可直接作用于T细胞，促进T细胞蛋白质、核酸等物质的合成，进而提高T细胞的母细胞化水平及转化率，增强其受免动物的免疫功能。

有报道指出，中草药玉米须能提高免疫力低下鲤的胸腺指数及胸腺DNA含量。还有报道指出，黄芪、蒲公英（Taraxacum mongolicum）等组成的中草药复方制剂，对尼罗罗非鱼（Oreochromis niloticus）的免疫细胞有激活作用，可促进T淋巴细胞的转化率。

2.2.3中草药免疫调节剂对受免动物体液免疫的促进作用

水产养殖动物体液免疫是由B细胞介导的免疫应答，是由B细胞通过对抗原的识别、活化、增殖，最后分化成浆细胞并分泌抗体来实现的，抗体是介导体液免疫的重要分子，在体内可发挥多种免疫功能。某些中草药免疫调节剂可以直接作用于B细胞，使其克隆增殖，并诱导B细胞对辅助性T细胞（Th细胞）的活性，从而增加对抗原性物质的免疫应答水平，提高特异性抗体产生的水平。有研究报道指出，当归多糖、黄芪多糖、板蓝根（Isatis tinctoria）多糖等9种中草药组成的复方制剂，能不同程度地提高受免鲤血液中的抗体效价水平，且与给药时间、剂量和免疫接种次数有一定关系。

2.2.4中草药免疫调节剂对受免动物单核巨噬细胞的影响

水产养殖动物单核巨噬细胞是一类重要的免疫调节细胞，某些中草药免疫调节剂可作用于巨噬细胞，使之激活并大量地分化增殖，释放白细胞介素-1（IL-1）等细胞因子，在进一步活化T细胞和B细胞。被激活的Th细胞进一步分泌各种细胞因子，促进B细胞和巨噬细胞功能；并增强其提取、处理和提呈抗原性物质的功能，激活T、B淋巴细胞产生免疫应答过程，参与机体的特异性免疫应答反应。

2.2.5中草药免疫调节剂对受免动物红细胞免疫功能的影响

1981年美国的Siegel在前人研究的基础上，提出了红细胞免疫系统（RCIS）的新概念，开辟了机体免疫系统的新领域。此后，已经有大量研究结果表明，动物的红细胞有许多与免疫有关的物质，如CRI（即C3b受体）、CR3、SOD酶等，红细胞不仅可以促进巨噬细胞或中性粒细胞的吞噬功能，而且还参与IFN-γ、IL-1、IL-2和抗体的产生及NK细胞、LAK细胞和吞噬细胞免疫活性的调控，促进淋巴细胞、粒细胞免疫粘附肿瘤细胞和直接粘附肿瘤细胞，并与肿瘤患者病情、疗效有关。有报道指出，由西洋参（Panax quinquefolius）、白术（Rhizoma atractylodis）、穿山甲（Manis pentadactyla）等组成的扶正抗癌方（FAP）对能显著提高供试动物红细胞C3b受体花环（RBC-C3bRR），降低红细胞免疫复合物花环（RBC-ICRR），促进IL-2产生。认为FAP确有调节红细胞免疫功能紊乱及促使IL-2产生作用。

2.2.6中草药免疫调节剂对受免动物天然杀伤细胞和补体系统的促进作用

有些中草药免疫调节剂可以增强供试动物自然杀伤细胞（NK细胞）和杀伤细胞（K细胞）的活性，增强机体的非特异性抗感染能力，这种作用是通过诱导干扰素生成而实现的。中草药免疫调节剂能够通过经典途径或非经典途径激活供试动物的补体系统，提高其血清中补体的含量及其活性。

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中草药免疫调节剂的应用前景

中草药在我国应用已经拥有比较长的历史，其自然资源比较丰富，部分种类的中草药还具有价格低廉、使用后不易产生耐药性的特点。 因此，将中草药开发为“国标渔药”加以利用是完全有可能的。 不过，中草药“国标渔药”的研究内容与应用方向等，还有许多重要课题需要深入探讨。

3.1对中草药“国标渔药”有效成分作用机制研究尚不够深入

迄今为止，对多种中草药“国标渔药”有效成分的药理作用机制的研究与认识尚不够深入与清晰，由于研究方法与途径缺少相应地规范、内容不够深入，可能造成了中草药“国标渔药”的部分资源被浪费了。

3.2中草药免疫调节剂的规范性研究

中草药免疫调节的作用也是存在呈现一定的量效关系的。根据日本学者的相关研究结果证实，中草药免疫调节剂在适宜的剂量范围内，是对供试动物具有免疫调节作用的，而应用剂量或者程序不适当时，就可以产生对供试动物的免疫抑制作用。我国在将中草药免疫调节剂用于不同种类的水产养殖动物时，如何确定适宜的使用剂量与程序，尚没有清晰的标准。

3.3中草药免疫调节剂的制剂水平落后

中草药免疫调节剂大多停留在散剂、煎剂等剂型，生产工艺比较落后，缺乏严格的质量标准，中草药制剂的制备技术含量比较落后。

3.4中草药免疫调节剂的质量不稳定

中草药由于品种不同，产地不同，采摘时间与炮制方法与技术不同，其中的有效成份及其含量差异很大。中草药的有效成分也比较复杂，难以采用终端控制的方法保证其制品质量。但是，我们相信，随着现代免疫学的免疫标记技术、血清学技术、细胞免疫技术、免疫化学技术和分子生物学技术、基因工程技术及细胞工程技术的发展，中草药免疫调节剂研究必然走向细胞、分子甚至基因水平。这不仅会使中草药免疫调节剂的理论得到发展，还能推动相关研究，开发出具有极高应用价值的中草药免疫调节剂，在水产养殖动物甚至人类疾病预防中发挥更大的作用。

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作者：华中农业大学 陈昌福，武汉科研时代生物技术有限公司 周鑫军

编辑：郑燕云（微信号zhengyyun11，新闻爆料、转载授权请加微信）

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