专精覃思，探索HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的最佳策略

*仅供医学专业人士阅读参考

聚焦HR+/HER2-晚期乳腺癌，探索一线治疗优选方案。

乳腺癌是最常见的女性恶性肿瘤，也是全球女性癌症死亡的主要原因，占全球女性癌症死亡人数的15.5%[1]。激素受体（HR）阳性/人表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，该类患者的治疗以内分泌药物为主。近年来随着治疗药物的不断发展、治疗理念的推陈出新，内分泌药物和CDK4/6抑制剂联合治疗的观念已经深入人心。本期医学界肿瘤频道特别邀请到北京医院肿瘤科的张永强教授，梳理HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的优化选择，共同探寻最佳治疗策略。

无内脏危象患者一线治疗：进入

CDK4/6抑制剂+内分泌治疗的新时代

内分泌治疗是HR+/HER2-晚期乳腺癌的主要治疗方式，其目标是控制症状、提高生活质量和延长生存期、并尽可能延迟化疗的启动。然而，由于单药内分泌治疗疗效的局限性以及原发性或继发性耐药的存在，内分泌单药治疗越来越不能满足临床治疗的需求。因此，迫切需要探索联合治疗策略，以克服耐药并改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的生存获益。

CDK4/6抑制剂是近几年乳腺癌治疗领域的重大突破，它的出现改变了HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床治疗模式，不但可以延长内分泌治疗的时长，也能在一定程度上推迟患者进入化疗的时间。目前已获批上市的4种CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的疗效已经得到证实：

• PALOMA-2研究显示[2]，在既往未接受针对晚期系统性治疗的绝经后ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中，哌柏西利联合非甾体类芳香化酶抑制剂（NSAI）相比安慰剂+NSAI显著改善中位PFS（24.8个月vs 14.5个月），同时提高了ORR（42.1%vs 37.4%）。MONARCH 3研究显示[3]，在未接受过系统治疗的绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，与安慰剂+NSAI相比，阿贝西利组的中位PFS明显优于安慰剂组（28.2个月vs 14.8个月），ORR分别为49.7%和37%。

• MONALEESA-2研究纳入绝经后人群，经过80个月的中位随访，与安慰剂+NSAI相比，瑞波西利组显著改善患者的中位PFS（25.3个月vs 16.0个月）和OS（63.9个月vs 51.4个月）[4]；

• MONALEESA-7研究则在绝经前/围绝经期晚期乳腺癌患者中评估瑞波西利联合NSAI/他莫昔芬与戈舍瑞林联用的获益[5]，结果显示瑞波西利联合内分泌治疗组较安慰剂联合内分泌治疗组的中位PFS（23.8个月vs 13.0个月）和中位OS（分别是58.7个月和48.0个月）均获得显著延长。

• D

  AWNA-2研究纳入绝经前/绝经后患者[6]，评估达尔西利+NSAI一线治疗HR+/HER2−晚期乳腺癌的疗效和安全性，结果显示相较于对照组，达尔西利组的中位PFS显著延长（30.6个月vs 18.2个月），ORR也明显改善（57.4%vs 47.7%），由于随访时间较短，OS数据暂未公布。

CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的疗效和耐受性已经改变了HR+/HER2-转移性乳腺癌的治疗格局。无论是绝经后、绝经前还是围绝经期女性，CDK4/6抑制剂联合内分泌药物一线治疗都有显著的PFS获益，而且绝经前和围绝经期女性患者OS也有获益。基于此，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已获得国内外指南一致推荐作为不合并内脏危象HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线标准用药选择，该模式开启了乳腺癌精准治疗的新时代。

目前，几种CDK4/6抑制剂尚未发表过头对头比较数据，在上述研究中，4种CDK4/6抑制剂的PFS和ORR获益相似；而总生存数据显示，仅瑞波西利的相关研究中观察到了OS获益[4,5]，达尔西利的OS数据尚不成熟，需进一步随访。其原因可能在于几种CDK4/6抑制剂在药物结构、药理机制等方面存在差异以及Ⅲ期临床试验中入组人群的不同有关，如瑞波西利半抑制浓度相对较高，对于CDK4的抑制活性高于CDK6；阿贝西利除了抑制CDK4及CDK6之外，对CDK9也有抑制作用。

此外，CDK4/6抑制剂除了对细胞周期具有抑制作用之外，还对细胞代谢、细胞免疫及溶酶体降解也有一定的作用。这些结构和机制上的差异可能对疗效和安全性方面均造成影响，故需要更长期的临床研究随访结果来进行确认。临床实践中可根据相关研究的纳入人群特点、患者的具体情况合理选择CDK4/6抑制剂及联合药物。未来可开展研究筛选每个药物的最大获益人群，为实现精准化用药提供更为充分的循证依据。

图1.CDK4/6抑制剂一线治疗的研究汇总

需要注意的是，尽管大多数患者能从CDK4/6抑制剂联合内分泌药物的治疗中获益，但综合考虑患者肿瘤负荷较低、无病生存时间长、高龄、患者选择和治疗耐受性等因素，部分绝经后女性患者一线治疗也可选择单药内分泌治疗，包括氟维司群、AI以及选择性雌激素受体调节剂[7]。

总体而言，上述研究奠定了内分泌联合CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线治疗地位。对于无内脏危象患者，国内外权威指南均优先推荐一线使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。针对不同类型患者选择合适的治疗方案，方能取得更好的疗效。

合并内脏危象患者的一线治疗：

CDK4/6抑制剂+内分泌治疗同样是优选方案

HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗需要考虑患者的诸多临床特征，是否合并内脏危象便是其中之一。既往CDK4/6抑制剂相关研究中均排除了具有侵袭性疾病特征（快速进展、症状明显、内脏危象等）的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南》指出[8]，肿瘤迅速进展、内脏转移广泛或症状明显、存在内脏危象、需要快速减轻肿瘤负荷的患者，应用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的数据有限，应先给予化疗等起效更快更有效的治疗。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗能否在高侵袭性HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中取代化疗，RIGHT Choice研究[9]回答了这一疑问。

RIGHT Choice是首个针对侵袭性HR+/HER2-转移性乳腺癌包括内脏危象患者的随机II期临床研究，纳入了222例既往未接受过系统性治疗的绝经前/围绝经期HR+/HER2-、疾病更具侵袭性特点（包括有症状的内脏转移、快速进展、症状性非内脏疾病）的晚期乳腺癌女性患者，按1:1的比例随机分配至瑞波西利联合内分泌治疗和戈舍瑞林组或研究者选择的联合化疗组。两组患者基线基本平衡，多数患者年龄大于40岁，瑞波西利组和联合化疗组的亚裔比例分别为53.6%和52.7%，对于中国患者而言提供了较好的参考信息。两组各一半以上的患者存在内脏危象（54.5%和50.0%）。

至数据截止时，瑞波西利组和联合化疗组分别有45.5%和23.6%仍在接受治疗。中位随访24.1个月时，瑞波西利组和联合化疗组的中位PFS分别为24.0个月和12.3个月，瑞波西利组显著延长PFS接近1年，显著降低疾病进展或死亡风险达46%。在大多数亚组中，瑞波西利组的PFS获益优于联合化疗组，对于内脏危象患者而言，瑞波西利组PFS也有获益趋势。瑞波西利组和联合化疗组的ORR十分接近分别为65.2%vs 60.0%，但瑞波西利组略高。瑞波西利组和联合化疗组的CBR分别为80.4%vs 72.7%，瑞波西利组更高。另外，两组的起效均十分迅速，中位起效时间相近，分别为4.9个月和3.2个月[HR=0.78（0.56-1.09）]。

图2.RIGHT Choice研究设计、基线特征及PFS结果

RIGHT Choice研究首次证实，对于有侵袭性疾病特征的绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，瑞波西利联合内分泌治疗和戈舍瑞林与联合化疗相比，可使患者PFS显著延长，绝对获益接近1年。有望改变合并内脏危象等高侵袭性特征的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗格局，使CDK4/6抑制剂＋内分泌治疗成为该特定人群的优选方案。这项研究结果进一步拓宽了CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的边界。

一线化疗获益后，

内分泌维持治疗优于化疗维持治疗

CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是HR+/HER2-晚期乳腺癌的首选治疗方案。但实际临床中仍有相当比例患者一线选择化疗[10]，这些患者在疾病得到控制后，通常会继续应用高效、低毒的药物维持治疗以达到延长PFS和OS的目的。2018年《中国晚期乳腺癌维持治疗专家共识》推荐一线治疗后达到疾病控制的晚期乳腺癌患者，后续治疗可选择的方式主要包括：（1）原方案的维持治疗：将原有一线化疗方案持续使用至疾病进展或不能耐受；（2）原方案中部分药物的维持治疗：在一线化疗后，从原来有效的方案中选择某个或某几个药物进行维持治疗；（3）更换药物的维持治疗：一线化疗后，更换为其他适合维持治疗的化疗药物或内分泌药物进行维持治疗[11]。对于HR+晚期乳腺癌患者而言，一线化疗后是继续维持化疗还是转换为内分泌治疗仍是值得探索的领域。

中国专家发起的OVERSTEP研究比较卡培他滨与内分泌治疗作为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线联合化疗后维持治疗的疗效，中位随访41.4个月后，内分泌治疗组的中位PFS显著优于卡培他滨组（17.7个月vs.12.2个月，P=0.011）；内分泌治疗组的中位维持时间明显长于卡培他滨组（13.8个月vs.7.4个月，P=0.008）。在内分泌敏感和非内脏转移的患者中，内分泌维持治疗组的中位PFS优势更为明显（29.3个月vs.14.8个月；25.3个月vs 17.0个月）；但在内分泌抵抗和内脏转移患者中，两组中位PFS无显著差异（13.6个月vs.12.0个月；14.3个月vs.11.0个月）。内分泌治疗组较卡培他滨组的中位OS在数值上延长了11.9个月（51.7个月vs 39.8个月，P=0.600）[12]。

基于上述研究，对于一线化疗获益的患者，选用内分泌维持治疗可能是一种更合理、更有优势的治疗选择，特别是内分泌敏感和非内脏转移患者。至于内分泌维持治疗的药物选择，参照一线内分泌治疗的药物选择方案。

图3.OVERSTEP研究设计及PFS和OS结果

综上所述，对于多数HR＋/HER2－晚期乳腺癌患者的一线治疗，无论是否合并内脏危象，均可首选CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗方案，但4种CDK4/6抑制剂孰优孰劣，由于缺乏头对头比较，最佳的治疗选择尚不清楚。当患者采用有效的诱导化疗后，与化疗维持比较，换用内分泌维持治疗可能是一种更好的治疗方案。随着后续更多研究进一步探索合理的联合策略、最佳的治疗用药和给药顺序，将会有越来越多的更精准的治疗策略被挖掘，为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供更多的治疗选择，并使其得到更长久的生存和更好的生活质量。

专家简介

张永强 教授

• 主任医师，医学博士，北京医院肿瘤科副主任

• 中国性学会乳腺疾病分会主任委员
  

• 北京医学会乳腺疾病分会常委
  

• 北京乳腺病防治学会内科专委会副主任委员
  

• 北京中西医慢病防治促进会中西医乳腺癌防治全国专家委员会副主委
  

• 北京肿瘤防治研究会乳腺癌分委会副主委
  

• 北京中西医肿瘤防治技术创新联盟副会长
  

• 北京肿瘤学会理事
  

• 中国老年学和老年医学学会老年肿瘤分会理事

• 中国心理卫生协会老年心理卫生专业委员会委员
  

参考文献：

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[2]Finn RS,Martin M,Rugo HS,et al.Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2016 Nov 17;375(20):1925-1936.

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[8]国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会,中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会.中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2020版)[J].中华肿瘤杂志,2020,42(10):781-797.

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审批号：CN-111196 过期日期：2023-12-31

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