Angew：还原性不对称Aza-Mislow-Evans重排反应

导读

近日，瑞士洛桑联邦理工学院Nicolai Cramer课题组报道了一种1,3,2-二氮杂磷烯（1,3,2-diazaphospholene）催化N-亚磺酰基丙烯酰胺的三步串联反应，包括共轭还原、[2,3]-σ aza-Mislow-Evans重排和随后S-O键的断裂，合成了一系列对映体富集的α-羟基酰胺衍生物，该反应具有良好的收率、优异的对映专一性、温和的反应条件等。手性确定的P-键合N,O-烯酮胺确保了硫手性中心至α-碳手性中心的转移。此外，DAP-H是断裂形成次磺酸酯（sulfenate ester）的有效还原剂，消除了传统Mislow-Evans工艺中的额外步骤。文章链接DOI：10.1002/anie.202301076

正文

在过去几十年中，主族元素催化作为过渡金属催化的替代品，已取得巨大的进展。其中，P-氢化-1,3,2-二氮杂磷烯（P-hydrido-1,3,2-diazaphospholenes，DAP-H）自其发现以来就受到相当大的关注。DAP-H的合成应用主要由化学计量或催化氢化物转移过程来控制，该过程涉及广泛的极化不饱和化合物，如羰基、亚胺、N=N键、CO2、吡啶以及Michael受体。特别是，DAP-催化烯醇化物的共轭还原可生成多功能性的膦烯醇中间体，为后续的α-官能团化提供了一个有吸引力的平台（Scheme 1a）。然而，目前对于还原性α-官能团化策略的合成应用却较少有相关的研究报道。2017年，Kinjo课题组（ACS Catal. 2017, 7, 5814.）报道了一种在膦-硼交换后膦烯醇与腈之间构建C-C键的反应。2019年，Cramer课题组（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 8893.）报道了烯丙基丙烯酸酯的高度选择性1,4-还原引发Ireland-Claisen重排反应，并以非对映选择性的方式合成了α-烯丙基羧酸衍生物。然而，对于DAP-催化不对称还原α-官能团化策略，特别是手性碳-杂原子键的构建，仍然难以捉摸且具有挑战。 及时下载安装化学加APP到您手机桌面，更多精彩更方便。

手性α-羟基酰胺骨架广泛存在于各类天然产物和生物活性化合物中，如维生素B5、Aeruginopeptin 228A、Fulvanine A等（Figure 1）。因此，对于手性α-羟基酰胺衍生物的高效合成备受关注。同时，通过对映专一性重排可实现氧手性中心的构建。Mislow-Evans反应是烯丙基亚砜经可逆的[2,3]-σ重排生成次磺酸酯的过程，通常向热力学更稳定的亚砜转移（Scheme 1b）。在额外的外部还原剂如亲硫试剂（thiophiles）或亚磷酸酯的存在下，次磺酸酯的还原断裂可生成烯丙醇衍生物。其中，协同重排通常具有良好的非对映控制性，硫原子的手性中心通过五元过渡态传递到碳原子上。最近，卢崇道课题组（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 15583; Org. Lett. 2019, 21, 4671.）报道了通过O-硅基N-亚磺酰基N,O-烯酮缩醛的aza-Misslow-Evans重排反应，合成了一系列α-亚磺酰氧基酰胺。近日，瑞士洛桑联邦理工学院Nicolai Cramer课题组报道了一种DAP-催化N-亚磺酰基丙烯酰胺的三步串联反应，包括共轭还原、[2,3]-σ aza-Mislow-Evans重排和随后的S-O键断裂，合成了一系列手性α-羟基酰胺衍生物（Scheme 1c）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以(R) -N-(叔丁基亚磺酰基)-N-(4-甲氧基苯基)肉桂酰胺1a作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。当以DAP-OBn（5 mol%）作为预催化剂，HBPin（2.1 eq.）作为还原剂，在THF溶剂中23 oC反应12 h。随后，通过进一步的酸化处理后，可以79%的收率得到产物2a，er为94:6。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Scheme 2）。首先，当底物1中的R1为不同电性取代的芳基、萘基、杂芳基时，均可顺利反应，获得相应的产物2a-2j，收率为46-80%，er为94:6-98.5:1.5。其次，当底物中的氮取代基从-PMP改为芳基或萘基时，立体选择性略有降低，获得相应的产物2k-2m，收率为50-63%，er为85:15-93:7。此外，当底物1中的R1为各种烷基时，也与体系兼容，获得相应的产物2n-2v，收率为56-88%，er为94:6-98:2。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

同时，当以α-取代N-叔丁基亚磺酰基丙烯酰胺1w作为底物时，在上述的标准条件下反应时，由于在还原步骤中几何控制较低，仅以59%的收率和70:30 er得到相应的产物2w。并且，当将溶剂从THF改为甲苯时，收率和立体选择性略有提高（Scheme 3）。

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紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 4）。以芳基溴3为初始底物，经三步反应后，可以49%的总收率得到(S)-N-亚磺酰基丙烯酰胺4。4在标准的不对称Mislow-Evans重排条件下反应，可以63%的收率和93:7er得到α-羟基酰胺5。5经甲磺酰化/叠氮化/氢化反应后，可以三步43%的总收率得到AAK1抑制剂6。

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此外，作者还对反应机理进行了进一步的研究（Scheme 5）。首先，使用等当量的1a与DAP-H反应时，可以25%的收率得到产物2a，并以16%的收率得到α-亚磺酰氧基酰胺7，从而表明S-O键的还原断裂比DAP-H对极化双键的共轭还原快（Scheme 5a）。对照实验表明，由于DAP-H在S-O键还原中的关键作用，反应涉及DAP-H和亚磺酸酯之间的σ-键复分解机理，但断裂的位置尚不清楚（Scheme 5b）。此外，用化学计量的频那醇硼烷处理烷氧基-DAP 9，可使DAP-H顺利再生（Scheme 5c）。

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基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的催化循环过程（Scheme 6）。首先，DAP-OBn预催化剂I与HBPin经σ-键复分解反应后，生成活性DAP-H配合物8。8可与丙烯酰胺1进行共轭加成，生成中间体II。中间体II通过有利的过渡态exo-TS，生成中间体III。随后，中间体III与HBPin经σ-键复分解后，生成中间体IV，并再生DAP-H。DAP-H可促进亚磺酸酯的还原断裂，生成中间体V和tBuSH。中间体V与HBPin经第二次P-B交换后，生成中间体VI。中间体VI经水解和互变异构后，生成目标产物2。此外，涉及II到IIa的早期膦基-硼交换的途径也是可能的。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结

瑞士洛桑联邦理工学院Nicolai Cramer课题组开发了一种DAP-催化共轭还原引发的串联反应，使手性N-亚磺酰基丙烯酰胺能够容易地转化为各种手性α-羟基酰胺衍生物。还原aza-Misslow-Evans反应在非常温和的条件下进行，无需使用强碱。瞬时生成的P-结合N,O-烯酮胺通过[2,3]-σ重排后，以优异的对映专一性进行。值得注意的是，DAP-H是断裂形成的次磺酸酯的高效还原剂，从而消除了传统Mislow-Evans工艺中额外的步骤。

文献详情：

Guoting Zhang, Nicolai Cramer*. Reductive Asymmetric Aza-Mislow-Evans Rearrangement by 1,3,2-Diazaphospholene Catalysis. Angew. Chem. Int. Ed. 2023 , https://doi.org/ 10.1002/anie.202301076

今晚7:30直播，嘉宾主持尹莉芳教授