Nat. Commun.: 光/镍催化实现烯丙基C(sp3)-H键立体选择性芳基化

导读

近日，德国亚琛工业大学的Long Huang与沙特阿卜杜拉国王科技大学的Magnus Rueping教授课题组报道了一种光/镍协同催化下立体发散性烯丙基C(sp3)-H键芳基化反应。该催化反应通过配体调控空间效应以及电子效应来实现烯丙基C(sp3)-H键芳基化过程中的Z/E选择性，理论计算结果表明Ni-烯丙基物种由单重态激发至三重态时导致的烯丙基配位形式自发转变是该反应的关键。

正文

烯烃是有机化学中最常见的官能团之一，在现有的烯烃合成方法中，烯烃双键构型的Z/E选择性控制一直是一个难以解决的问题。光/镍协同催化C-H键官能团化反应作为一种新兴的策略得到了广泛关注，这类反应通常有两种不同的途径实现C-H键的功能化，即：(1) 底物与激发态光敏剂之间的直接氧化单电子转移(SET)；(2) 由合适的氢原子转移(HAT)催化剂介导间接实现C-H键的活化。基于这些策略，化学家们已实现了众多底物与芳基或烷基卤化物的偶联，用于构建有价值的C(sp2)-C(sp3)或C(sp3)-C(sp3)键。这些合成方法在催化体系设计时都致力于控制位点选择性，很少有控制立体化学相关的研究，其中多取代烯烃的Z/E立体选择性合成方法依然没有得到发展。基于上述研究现状，作者尝试通过将光催化HAT和Ni-催化结合，利用配体调控空间效应以及电子效应，成功实现了烯丙基C(sp3)-H键的立体选择性芳基化。

图1. 研究背景与反应设计（图片来源：Nat.Commun.）

作者首先以烯醇硅醚1和4-溴苯甲酸甲酯2为模板底物，对反应条件进行了详细优化(图2)。当使用Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6 (1 mol%)为光敏剂、NiCl2•DME(10 mol%)为催化剂、4,4'-二叔丁基联吡啶(dtbbpy) (15 mol%)为配体，同时添加1.5当量的2,6-二甲基吡啶作为碱，在蓝光照射下能以优异的产率(83%)和E-选择性(88%)得到目标芳基化产物。对照实验表明，光照、配体、碱、镍催化剂以及光敏剂都是必要的。为了提升反应的立体选择性，作者筛选了几类配体，最终发现dtbbpy是实现E-选择性的最佳配体，当使用6,6'-二甲基-2,2'-联吡啶(6,6'-dmbpy)时，尽管转化率较低，但却出现了良好的Z-选择性(74%)。基于这种独特的配体效应，作者继续考察了不同的反应参数，最终建立了两组可实现立体选择性切换的反应条件: 使用dtbbpy(L1)为配体，以77%的收率获得E-异构体3 (93%)(条件A)；使用6,6'-dmbpy(L2)为配体，以66%的收率获得Z-异构体4 (90%)(条件B)。

图2. 反应条件优化（图片来源：Nat.Commun.）

在获得上述最佳反应条件后，作者首先考察了在A条件下，芳基卤代物的底物适用性。如图3所示，该反应可以兼容各类吸电子基团(酮、酯、三氟甲基、腈、砜、氯、磺酰胺)，并以良好的产率(58-83%)和优异的E-选择性(>89%)得到相应的产物3-11。含电中性和富电子基团的溴代芳烃也具有良好的反应性(12-17，产率58-66%，E-选择性>95%)。间位单取代或双取代的芳基卤代物能以中等至良好的收率和优异的选择性获得目标产物(18-21，产率55-71%，E-选择性>97%)。然而，对于所有含邻位取代基的底物，均未完成该芳基化反应，而是获得了几乎定量的氢化脱卤产物。含萘、邻苯二甲酸酯和邻苯二甲酰亚胺骨架的溴代芳烃均具有良好的反应性(22-24，产率61-73%，E-选择性>93%)。此外，含吲哚、氮杂吲哚、喹啉和吡啶等杂环的芳基卤代物均能被该反应体系兼容并以良好的收率和选择性得到偶联产物25-28(51-71%产率，E-选择性88-96%)。随后，作者继续考察了复杂生物活性分子衍生的芳基卤代物在该交叉偶联反应中的适用性。吲哚美辛、磺胺二甲氧嘧啶、塞来昔布、二丙酮D-半乳糖和孕烯醇酮衍生的芳基溴代物均能顺利转化为相应的烯醇硅醚29-33(52-72%产率，E-选择性>93%)。

图3. 构建E-式异构体的芳基卤代物适用范围（图片来源：Nat. Commun.）

随后，作者继续考察了烯烃的适用范围(图4)。首先将甲硅烷基由TBS替换为具有更大位阻的TIPS，会得到具有更高E-选择性的偶联产物(34，产率73%，E-选择性>96%)。使用含其它取代基的烯醇醚，如环戊基(35)、苯基(36)、乙基(38)、苄基(40)，以及(-)-冰片(37)与(-)薄荷醇(39)衍生的大位阻烯醇醚，均能实现优异的立体选择性(E-选择性>93%)和良好的产率(57-71%)。当甲硅烷基烯醇醚α-位上的有取代基时(41, 42)，立体选择性出现降低(E-选择性分别为76%和77%)，且该位置取代基的空间位阻效应对选择性有显著影响，例如带有叔丁基和2-甲基苯基取代基的底物则实现了Z-选择性(43-45，Z-选择性为84-98%)。含大位阻取代基的普通烯烃(非烯醇醚)也能观察到优异的选择性(46)。此外，环状烯烃也能被该体系兼容，实现相应的芳基化反应(47, 48)。最后，该交叉偶联的策略还可进一步扩展至苯乙烯，并以中等产率和优异的E-选择性(49, 50)获得相应的芳基化产物。

图4. 烯烃底物适用范围（图片来源：Nat. Commun.）

在完成上述底物拓展研究后，作者继续研究条件B的反应普适性。如图5所示，众多缺电子芳基溴代物均能顺利完成该立体选择性转化(4，51-57，Z-选择性>91%)。对于富电子底物，则需要使用LiBr作为外源添加剂促进该转化(58-62)。对于含吡啶环的芳基卤代物(63)，仅能获得中等的Z-选择性。此外，烯丙基苯衍生物也能作为该反应的底物，生成具有高度Z-选择性的芳基化产物64。进一步将其拓展至N-烯丙基咔唑衍生物，也可得到所需产物65。

图5. 构建E-式异构体的底物适用范围（图片来源：Nat. Commun.）

在完成底物拓展研究后，作者进行了一系列控制实验以验证该立体发散交叉偶联的可能机理。首先，向反应体系中引入TEMPO将导致反应产率显著下降。同时通过反应混合物的1H NMR和HRMS观察到了TEMPO加合物67的存在(图6a)。尽管烯醇硅醚是富电子烯烃，但循环伏安实验表明光敏剂激发态PC-1(*E1/2 = 1.21 V vs. SCE in MeCN)难以将其直接氧化。稳态Stern-Volmer荧光淬灭研究也表明，甲硅烷基烯醇醚无法淬灭Ir光敏剂的激发态。这些结果表明烯丙基自由基并非由SET途径产生。此外，由于碘自由基的攫氢能力较弱(H-I BDE = 71 kcal/mol)，使用芳基碘化物为底物无法完成该芳基化反应(图6b)。因此作者推测由溴自由基引发的烯丙位C-H键的HAT过程是该转化的关键。

图6. 反应机理研究（图片来源：Nat. Commun.）

如图7a所示，当使用烯醇硅醚71的E/Z混合物进行反应时，得到了与仅使用Z-异构体类似的结果。若不向反应体系中添加芳基卤代物，Z-异构体底物会在标准反应条件下发生异构化得到E/Z混合物，而缺少Ni催化剂时则几乎不会异构化。随后，作者直接使用芳基镍(II)配合物73与1进行了化学计量反应，未检测到产物13的生成(图7b)。而烯丙基镍(II)络合物74则能以中等产率得到偶联产物，同时其通过改变配体导致产物的立体选择性转变与催化反应一致(图7c)。基于这些实验结论，作者提出了一种可能的反应途径(图7d)。首先，Ir光敏剂激发态将Br-氧化为活性溴自由基，其与烯烃1的烯丙位C-H键发生氢原子转移生成碳自由基中间体1′。随后，该烯丙基自由基被双配位的Ni(I)物种A捕获，以生成烯丙基-Ni(II)-Br中间体B。B随后再被还原态光敏剂还原为烯丙基-Ni(I)物种C，其与芳基卤代物发生氧化加成，得到相应的Ni(III)中间体D，最终还原消除得到偶联产物，同时再生Ni(I)催化剂。

图7. 控制实验与可能的反应机理（图片来源：Nat. Commun.）

作者通过DFT计算对反应途径以及Z/E选择性的成因进行了详细研究。在dtbbpy配体存在下，镍催化E式产物3的生成途径各步骤自由能分布如图8a所示。该催化循环由烯丙基自由基RE加成到Ni(I) 物种2A1上开始，生成的1A2E被2IrII还原得到2A3E和Br−。随后2A3E经历过渡态2[A3E-A4E]‡得到Ni(III)物种2A4E，该过程的能垒为+25.3 kcal/mol。最后2A4E再经历过渡态2[A4E-A1]‡发生还原消除得到产物3并完成催化剂循环，该过程活化能垒为+5.4 kcal/mol。计算结果表明，烯丙基部分的E-Z异构化可能发生在LNi(II)-烯丙基络合物1A2E处。作者认为该异构化是通过经典的 η3 → η1 → η3机理完成的，该过程涉及在形成η1 Ni-C-C=C物种后C-C键的旋转以及C=C键与Ni催化中心的部分解离(图8b)。3A2E和3B2E的η1-异构体经历C-C键旋转，以在三重态下生成各自的Z-异构体3A2Z和3B2Z，两者的活化能垒分别为+20.2 kcal/mol和10.8 kcal/mol，这种能量差异促使该催化反应具有独特的Z/E选择性。

图8. DFT计算反应势垒图（图片来源：Nat. Commun.）

作者还通过3A2E和3B2E的几何结构比较解释了两种配体对异构化步骤的不同影响(图9)。3A2E中较小的空间位阻使其能够实现Ni中心与烯丙基的π键配位，其具有相对较短的C-C(OTBS)键(1.379 Å)，旋转能垒较高。而3B2E中，联吡啶配体上的取代基效应导致只有一个η1烯丙基的C原子与Ni相互作用，具有相对较长的C-C(OTBS)键(1.477 Å)和旋转能垒。

图9. 异构化步骤的过渡态分析（图片来源：Nat. Commun.）

最后，作者还研究了以单芳基化产物作为偶联底物与另一分子芳基卤代物进行连续二芳基化反应。如图10所示，对于各种富电子和缺电子的芳基溴代物，都能顺利得到二芳基取代烯醇硅醚。在标准反应条件下，依然可以通过配体的选择实现产物立体选择性。

图10. 连续双芳基化转化（图片来源：Nat. Commun.）

总结

Long Huang与Magnus Rueping团队发展了一种光/镍协同催化烯丙基C-H键的立体选择性芳基化反应。在该体系中可通过简单调控配体来实现产物的Z/E选择性。作者还通过详细的机理实验和DFT计算解释了该立体化学结果。这种独特的催化机制为过渡金属催化的立体选择性偶联反应开拓了新的思路。

文献详情：

Long Huang*, Marcin Szewczyk, Rajesh Kancherla, Bholanath Maity, Chen Zhu, Luigi Cavallo*, Magnus Rueping*. Modulating stereoselectivity in allylic C(sp 3 )-H bond arylations via nickel and photoredox catalysis. Nat. Commun . , 2023 . https://doi.org/10.1038/s41467-023-36103-0

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