【有机】南开大学汪清民课题组：末端炔烃的电化学双硒化

导语

末端炔烃的双官能团化是合成三取代烯烃的一种前沿方法。然而，所采用的方法在很大程度上依赖于有机金属的使用或过渡金属催化的多组分由自由基介导的转化。近日，南开大学汪清民教授课题组在这一领域取得重要进展，通过一种绿色、经济、环保的电化学方法，以100%的原子经济性，对末端的炔烃进行双硒化，可得到具有高区域选择性的三取代烯烃。克级反应的成功、对多种官能团的极大容忍度以及复杂化合物的官能化都验证了这种绿色技术的价值。相关研究成果发表于ACS Sustainable Chemistry & Engineering（DOI: 10.1021/acssuschemeng.2c06864）。

前沿科研成果

末端炔烃的电化学双硒化

炔烃是最灵活的构件之一，被广泛用作化学合成的可持续原料，也被用于许多药物和材料的生产。炔烃的双官能团化是获得各种结构多样的三取代烯烃化合物的直接而有效的方法。三取代烯烃是众多药物和材料结构中的关键结构，也是很多官能团和手性中心的有用前体。然而，所采用的方法在很大程度上依赖于有机金属物种的使用，并且需要高温或多步骤的反应（图1a）。由自由基介导的反应也为末端炔烃的双官能团化提供了有效的技术。然而，这些方法通常是由过渡金属催化的多组分反应，而且重金属残留是长期存在的问题（图1b）。

近年来，电化学已成为合成各种有机化合物的有力平台，使更多可持续和更绿色的催化技术得以发展。通过生态友好的电化学自由基策略使末端炔烃双官能化，是直接合成三取代烯烃的一种理想的方法。有机硒化合物代表了一类有价值的化合物，在功能材料、药物、农用化学品和天然产物中无处不在。长期以来，这些材料的化学合成也一直是研究的重点。

最近，南开大学汪清民课题组报道了一种具有100%原子经济性的温和的电化学方法，实现了末端炔烃的双硒化（图1c）。该方法使用简单的石墨作为电极，MeCN作为溶剂，不需要催化剂或添加剂。克级反应的成功、对多种官能团的极大容忍度以及复杂化合物的官能团化都验证了这项技术的价值。

图1. 研究背景

（来源：ACS Sustainable Chemistry & Engineering）

作者以苯乙炔（1a）和二苯基二硒（2a）作为模板底物对反应条件进行优化（表1）。实验结果显示当以乙腈为溶剂、四丁基四氟硼酸铵作为电解质、在不分割的电解池（碳电极）中以10 mA/cm 2 的电流密度在室温下反应15 h能以90%的分离收率得到目标产物3a（entry 1）。使用其他溶剂代替乙腈，都导致产物产率下降（entries 2-6）。尝试了2a的各种化学计量，然而结果都不容乐观（entries 7-10）。此外，增加电流密度也会导致产率降低（entries 11-13）。控制实验表明，在没有电的情况下该反应不发生（entry 14）。

表1. 反应条件的筛选

（来源：ACS Sustainable Chemistry & Engineering）

得到反应的最佳条件后，作者首先研究了炔烃1与二苯基二硒醚2a反应的底物范围（图2）。当炔烃1上在不同位置带有不同电性的取代基时，反应均能以中等至良好的收率得到三取代烯烃（3a-3u）。许多官能团，包括氰基、羰基、酯基和胺基等，都能与温和的反应条件兼容（3n-3r）。杂芳基末端炔烃，例如噻吩、吡啶或萘，也能以良好的收率得到相应的产物（3v-3x）。此外，内炔也适用于该反应（3y，3z）。随后作者探索了二硒醚的底物范围（图2），带有对位取代基的芳香族二硒醚、杂芳基二硒醚、烷基二硒醚都能以中等的收率得到产物（3aa-3ae）。

该方法还适用于复杂化合物的后期官能团化，包括天然产物和药物分子（图2）。相应的化合物也能以中等产率得到（4a-4h），表明该方法将对药物化学家非常有用，促进含硒结构的新型化合物的治疗性发现。

图2. 双硒化的底物适用范围

（来源：ACS Sustainable Chemistry & Engineering）

随后，作者对该反应的机理进行了探索（图3A）。首先为了确定反应是否通过自由基过程进行，在1a与2a的模板反应体系中加入两个当量的自由基抑制剂TEMPO，反应被完全抑制，并且通过高分辨率质谱法检测自由基加成产物6和苯基硒阴离子5（图3a）。作者还研究了其他自由基捕获剂1,1-二苯乙烯和BHT。在与1,1-二苯乙烯的反应中检测到了自由基加成物7（图3b）。这些结果均表明硒自由基可能参与了电化学体系。在两个当量的BHT加入反应体系后，检测到了硒鎓中间体8（图3c）。作者还探究了与咪唑的亲核反应，能检测到产物10，该结果与上述检测到硒鎓中间体是一致的（图3d）。因此，证实了硒鎓中间体8的存在。为了排除连锁反应的可能性，标准条件下通电2 h后停止，反应接着在室温下搅拌13 h，产物3a仅以13%的低产量获得（图3e）。为了证明反应的应用性，作者用模板底物在克级规模上进行反应，能以61%的分离收率得到产物3a（图3B）。

基于以上实验结果，作者提出该反应的可能机理（图3C）。反应从二苯基二硒醚（2a）经历单电子还原开始。自由基I由苯基硒自由基和苯乙炔（1a）自由基加成形成。自由基I在阳极被氧化为乙烯基阳离子II，然后转化为更稳定的硒鎓中间体III。随后高活性的阳离子中间体III被苯基硒阴离子进攻导致三元环开环，得到最终产物3a。

总结

作者报道了一种电催化实现末端炔烃的双硒化的方法。该方法使用简单的石墨作为电极，具有100%的原子经济性，避免了金属催化剂和化学氧化剂的使用。该方法还表现出对各种官能团的高容忍度，并成功应用于各种复杂药物分子的反应。

本篇工作第一通讯作者为南开大学的汪清民教授，南开大学硕士研究生周盼为该论文的第一作者，宋红健副研究员和牛凯凯博士后为共同通讯作者。上述研究工作得到了国家自然科学基金（22271166、22077071）和南开大学有机新物质创造前沿科学中心（63181206）的资助。

汪清民课题组简介

南开大学汪清民课题组隶属于南开大学元素有机化学国家重点实验室和化学学院及天津化学化工协同创新中心。目前课题组拥有老师和研究生20多人。研究方向为生态农药、药物创制及环境友好的绿色合成反应。承担科技部、国家自然科学基金委、教育部、天津市等各种科研项目四十多项。先后在J. Agric. Food Chem.、Pest Manag. Sci.、J. Med. Chem.、Sci Adv.、Angew. Chem. Int. Ed.、ACS.Catal、Green Chem.、Chem. Sci.、ChemSusChem.、ACS Sustainable Chem. Eng.、Arthritis & Rheumatism、Org. Lett.、Chem. Commun.等杂志上发表论文300余篇，申请了100多项中国和美国及欧洲等发明专利，已授权80多项中国和美国及欧洲等发明专利，出版著作5部（章）。发明了仿生农药拟除虫菊酯系列产品和重大农药品种及高端精细化学品的清洁生产新方法，已成功应用于工业化大生产，产生了巨大的经济效益。创制了多个超高效的植物病毒病防治药剂和绿色杀虫杀螨剂候选品种以及国家Ⅰ类新药，处于产业化开发的不同阶段。培养毕业了30多名博士生和50多名硕士生，毕业研究生获得了全国优秀博士学位论文提名奖、天津市优秀博士学位论文、南开大学优秀博士学位论文、南开大学优秀硕士学位论文和国家奖学金等。

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