红细胞：人体免疫的新晋哨兵

游弋在动脉血管中的红细胞

撰文：步步先生

来源：干细胞者说

不管你瘫在椅子上消极怠工，还是躺在家里逃避现实，它们都在一刻不停地辛苦奔波。在短短4个月的生命中，它们要生生跑完48万米。要在细小的毛细血管和内皮间穿梭，它们还必须可圆可长、瞬间即可变装。这就是身体里的红细胞！其实，最近研究发现红细胞也参与免疫反应，说她是新晋的免疫细胞家族成员也不为过！

红细胞者，乃血液中最多之血细胞也。大多数哺乳动物正常成熟的红细胞皆为双凹圆碟形，中央薄、周缘厚，平均直径约为7-8μm，因其含大量血红蛋白，血红蛋白中拥有丰富的血红素，血液呈红色，盖因此也。红细胞发育成熟后进入血液循环，无细胞核与细胞器，寿有120天。衰老与死亡皆在肝、脾等处。

红细胞的生物学功能

1658年，荷兰生物学家简 · 施旺麦丹使用早期的光学显微镜首先发现了红细胞，并对其形态进行了描述。

▉特征和表面标记物

在哺乳动物中，成熟红细胞是无核的，这也是成熟红细胞的最主要特征。红细胞表面的蛋白质主要有两类：Band 3和血型糖蛋白（Glycophorin，如血型糖蛋白B/C/D）。人类血型的不同，正是其表面血型糖蛋白不同。试想一下，由血型衍生出来的各种媲美星座学说一样的神秘的血型学说，红细胞功不可没！

▉生物学功能

众所周知，红细胞运输O2和CO2。红细胞特殊的形态有利于气体进出，运输功能由血红蛋白完成。血红蛋白由珠蛋白和血红素构成，血红素中含有Fe2+，可以在肺部与O2结合，然后在体内组织中将结合的O2释放。O2可以很容易扩散通过红细胞的细胞膜。红细胞也可以运送CO2，但量不多，更多的CO2由血浆运输。这是由血红蛋白末端的氨基与CO2可逆性结合来实现的。

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红细胞的出生和死亡

红细胞是细胞家族中的一个另类，一没细胞核，二没线粒体，然而却携带了2.8亿之巨的血红蛋白，不可小觑！

▉红细胞的生成

红细胞从造血干细胞分化而来（）。既然都是由干细胞分化而来，也就说明在红细胞成熟之前，它与其它细胞一样是拥有细胞核与线粒体的，只是在它成熟后细胞核和线粒体才消失了。换言之，当红细胞肩负起携带血红蛋白时，已经不再是一个严格意义上的细胞了。因为，红细胞无法自我复制。成熟的红细胞毋需再进行分裂。

对于成年人而言，骨髓是生成红细胞的唯一场所。造血干细胞，首先分化成红系定向祖细胞，再发育成原红细胞、早幼红细胞、中幼红细胞、晚幼红细胞和网织红细胞，最后发育成为成熟的红细胞。在网织红细胞向成熟红细胞转变的最后一步，网织红细胞放弃了线粒体和DNA，蜕变成了成熟的红细胞，完成华丽丽的转身。

▉红细胞的调控

当造血干细胞定向生成红细胞时，接受到的身体指令是通过促红细胞生成素（EPO）传达的。EPO作用于造血干细胞细胞膜上的EPO受体，促进其定向发育成红细胞。目前认为，肾脏是产生EPO的主要器官。除了肾脏之外，肝脏也合成一部分EPO，但大约只占EPO总量的5～10%。正是由于肾是制造EPO的最主要器官，而EPO促成造血干细胞定向生成红细胞。

EPO的调节机制属于负反馈性质，贫血时EPO分泌增加，促进红细胞生成。红细胞增多时，EPO相应减少。EPO的合成最终与O2负相关，O2缺乏时EPO的合成会迅速增加，O2增加后EPO合成减少。

红细胞呈双凹圆碟形，使其表面积与体积之比，远远大于普通细胞，有利于O2的交换。红细胞只需维持对刺激做出应答能量，光糖酵解产生的能量就足够了，无需采用线粒体有氧呼吸模式生成更多的能量。世界就是这么奇妙，当红细胞把自身的能量需求降到最低的时候，就彻底恢复了糖酵解模式，这是细胞最古老的供能机制。红细胞也懂“瓜田李下，彻底避嫌”！

红细胞具有可塑性，在外力作用下变形，外力消失时重新恢复到双凹圆碟形。这样就保证了红细胞极其灵巧，可以通过比自身直径还小的毛细血管。

▉红细胞的销毁

自从造血干细胞定向生成红细胞后，就专注于承当血红蛋白的载体工作，而丧失了自我复制能力。120天后，衰老的红细胞变形能力下降，衰老的红细胞身材走样，无法通过脾脏里边的毛细血管，最终被巨噬细胞吞噬。最终，红细胞将血红蛋白消化后释放出铁、氨基酸和胆红素，其中铁和氨基酸可以再次利用，而胆红素经肝脏加工成为胆汁。红细胞也懂“落红不是无情物，化作春泥更护花”。

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红细胞与免疫调控的关系

其实，红细胞还是一种免疫活性细胞，具有调节免疫作用。红细胞通过多种途径参与人体负载的网络状免疫防御机制。红细胞可以识别携带抗原，通过红细胞膜C1补体受体（CR1） 与粘附免疫复合物，将其带到肝脏和脾脏，然后免疫复合物被巨噬细胞吞噬，使人体血管内的“垃圾”——病理性循环免疫复合物被清除。红细胞是体内携带、运输及清除循环免疫复合物的主要细胞。

红细胞通过CR1的蛋白质，还能粘附病毒、细菌，使其悬浮于血液循环中，更易被吞噬细胞捕获，从而提高了机体免疫功能。红细胞可以增强T细胞的免疫应答，促进巨噬细胞对免疫复合物吞噬作用。 红细胞的数量是白细胞数量的1000多倍，血循环中80%以上的CR1存在于红细胞表面，故红细胞与循环免疫复合物相遇的机会比白细胞大500～1000倍，清除体内“垃圾”的任务主要由红细胞承担。

红细胞免疫黏附功能在抗疾病、抗肿瘤中具有重要的作用。当红细胞免疫黏附功能低下时，会出现如红斑性狼疮、类风湿关节炎、脉管炎、肾炎、自身免疫性肝炎、恶性肿瘤等疾病。红细胞的免疫自成系统，是机体重要的免疫活性细胞。红细胞与白细胞两大免疫系统的相互合作，共同维护着人体的健康。

▉红细胞在机体免疫作用的研究历史

其实，不同国家的多位科学家就红细胞在机体免疫中的作用进行了研究。让我们一起看看。

1930年，科学家杜克就发现了锥虫在抗血清等存在时，可以粘附到人类红细胞上，且不同人的红细胞对锥虫的粘附能力有所不同。

1953年，纳尔逊发现人类红细胞能与特异调理过的梅毒螺旋体及肺炎双球菌结合。据此推测红细胞膜上有免疫粘附的受体，能促进白细胞的吞噬作用。

2018年，美国宾夕法尼亚大学的Mangalmurti研究团队发现：红细胞的TLR9 （toll样受体9） ，可以识别并粘附含有CpG基 （胞嘧啶-鸟嘌呤二聚体） 的DNA分子。当受损的人类细胞释放出这种DNA，细菌和其他病原体的DNA也富含CpG基序，会引起强烈的免疫系统反应。当时，Mangalmurti研究团队将这种强力的免疫系统反应主要归因于，也含有TLR9的白细胞。

2021年，Mangalmurti研究团队的研究表明，红细胞也参与了免疫反应。当患者感染细菌时，细菌或受损细胞的线粒体含有CpG基的DNA片段与红细胞表面TLR9结合，导致红细胞的形态发生改变。红细胞的形态发生改变，促使TLR9与更多的DNA片段结合，最终使红细胞变得面目全非，像一个满身脓包的小球。正是这异常的模样引起了机体的警觉，引发免疫应答。这时候，吞噬细胞呼啸而来，清除病原体的同时，也将这些结合了DNA片段的红细胞清除掉，红细胞可谓是以自杀的方式在守护着机体了！当然，红细胞被清除也就意味着体内能正常工作的红细胞数量大大减少，这也就首次解释了急性炎症性贫血的发病机制之一。

2022年6月27日，中国医学科学院血液学研究所石莉红研究员、周家喜研究员与解放军总医院第五医学中心刘兵研究员、暨南大学兰雨研究员合作研究，鉴定并证明了具有免疫调控功能的红细胞亚群。结果表明：在有LPS刺激的条件下，免疫调控红细胞可调控人外周血单核细胞（特别是巨噬/单核细胞），产生炎症细胞因子的能力；免疫调控红细胞可调节NK细胞活性、可调节B细胞的功能等。

参考资料：

[1] https://mp.weixin.qq.com/s/QJjIhtiy1scVgac7tRjJRA

[2]Mangalmurti NS. et al. Red Blood Cells Homeostatically Bind Mitochondrial DNA through TLR9 to Maintain Quiescence and to Prevent Lung Injury. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Feb 15;197(4):470-480.

[3] https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abj1008

[4] https://www.nature.com/articles/s41590-022-01245-8

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