JACS：Atrachinenins A和B的仿生全合成

导读

近日，澳大利亚阿德莱德大学Jonathan H. George课题组报道了Atrachinenins A和B的仿生全合成。其中，该策略涉及醌杂萜（quinone meroterpenoid）与E-β-罗勒烯进行分子间Diels-Alder反应，随后进行分子内（3+2）环加成以及后期有氧氧化反应的过程。此外，通过简单体系的发散性转化可获得几种复杂的多环骨架，同时作者还对Atrachinenin C进行了相应的结构修正。文章链接DOI：10.1021/jacs.2c09978

正文

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作为外消旋体分离的立体化学复杂天然产物通常通过非酶串联反应产生。因此，它们的存在可以激发出一系列引人注目的预处理转化，并发现新的化学反应模式。例如，Atrachinenins A-C（1-3，Figure 1）是一个结构复杂但外消旋的半萜类天然产物家族，最近从中国苍术（一种广泛用于中药的植物）的根茎中分离出来。在该家族中最复杂成员Atrachinenin B（2）中，具有笼状五环骨架、七个连续的手性中心以及一个过氧半缩醛（peroxyhemiacetal）桥骨架。

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2021年，朱国元与姜志宏团队（Chin. J. Chem. 2022, 40, 460.）提出了一种生物合成Atrachinenins的途径，涉及醌4、环状单萜和α-水芹烯进行分子间Diels-Alder反应，随后通过一个动态重排以及一系列复杂的氧化和环化过程。近日，澳大利亚阿德莱德大学Jonathan H. George课题组报道了一种Atrachinenins 的仿生全合成（Scheme 1）。首先，醌4与E-β-罗勒烯（5）进行外消旋的分子间Diels-Alder反应，生成endo-型加成物6。其次，加成物6在C-5位进行烯醇化生成烯醇7，烯醇7经分子内（2+2）光环加成后生成环丁烷8。通过酸或碱催化的乙烯基α-羟酮重排过程，可实现环丁烷8的扩环，获得二酮9。或者，烯醇7通过酸催化的分子内（3+2）环加成可直接形成二酮9。无论以哪一种方式，二酮9的C-2烯醇可与氧气在凸面进行氧化环化，构建Atrachinenin B（2）的过氧半缩醛。Atrachinenin B（2）经还原后，可获得Atrachinenin A（1）。此外，作者认为，环丁烷8可能发生氧化断裂，生成Atrachinenin C（3），但后来的实验并不支持这一途径。

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首先，β-罗勒烯（5）和2,6-二甲基苯醌（10）进行水催化的分子间Diels-Alder反应，可以50%的收率获得主要的endo-型加成物12，其很容易通过柱色谱法和次要的区域内异构体11分离开来（Scheme 2）。同时，作者对二烯酮12进行分子内环加成反应条件的筛选发现，当以紫色LED作为光源，在NaOMe/MeOH反应条件室温下，可以60%的收率得到（3+2）环加成产物15。并且，当以CSA作为酸催化剂，在CHCl3溶剂中60 oC反应，可以65%的收率得到产物15。当以DABCO作为碱催化剂，在甲苯溶剂中95 oC反应，可以55%的收率得到产物15。同时，作者通过相关的DFT计算表明，光化学环加成反应过程涉及13经光激发生成三重态双自由基，随后进行逐步（2+2）环加成生成14，14经碱催化乙烯基α-羟酮重排可生成15。

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接下来，作者研究了环丁烷14的重排和氧化，以得到Atrachinenins A、B和C的合成类似物（Scheme 3）。首先，（2+2）环加成物14在酸或碱催化下通过乙烯基α-羟酮重排进行简单的扩环，可以高收率得到15，如CSA/CHCl3或NaOMe/MeOH。15在KOt-Bu/THF/空气条件下进行氧化环化，可以67%的收率得到环状过氧半缩醛17（Atrachinenin B的类似物）以及以26%的收率得到次要产物叔醇18。其次，17在PPh3/THF条件下进行还原，可以91%的收率得到18（Atrachinenin A的类似物）。同时，在碱性条件下，14通过将乙烯基α-羟酮重排与有氧氧化步骤相结合，可以74%的收率直接得到17。此外，14在PhI(OAc)2条件下进行氧化，可获得Atrachinenin C类似物20和环状半缩醛21的混合物，涉及烷氧自由基19中C-C键断裂的过程。然而，3的1H NMR和13C NMR数据也与化合物20观察到的数据显著不同。

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紧接着，作者对Atrachinenin C的结构修正进行了研究（Scheme 4）。作者认为，Atrachinenin C在C-12立体中心被错误指证，Atrachinenin C真实结构为C-12-epimer 22，其可通过环氧化物23的5-exo-trig环化生成。同时，环氧化物24在碱催化进行环化，可合成Atrachinenin C类似物25，25的NMR数据与天然产物Atrachinenin C非常一致，进一步证明了结构修正的可靠性。

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此外，烯二酮12还可进行三种酸促进的环化模式（Scheme 5）。首先，12在CSA/CHCl3条件下进行（3+2）环加成，并在空气中进行氧化环化，可以49%的收率得到环状过氧半缩醛17。17通过双自由基重排后，可以80%的收率得到内酯-半缩醛26。其中，均裂O-O键的断裂生成双自由基，随后通过协同的1,2-甲基转移和C-C断裂生成羧酸，其环化后可获得26。其次，12在HCl/THF条件下进行分子内（5+2）环加成，可以68%的收率得到四环化合物27。在这些强酸性的水性条件下，烯醇13的C-1羰基质子化可以引发与侧链异戊二烯基的Prins反应，生成叔碳正离子。碳正离子可被C-5烯醇捕获，然后通过逐步、形式的（5+2）环加成生成27。最后，12在BF3·Et2O条件下进行I型分子carbonyl-ene反应，可以81%的收率得到叔醇28。

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最后，作者对Atrachinenin A和B的全合成进行了研究（Scheme 6）。首先，以4-甲氧基-2-甲基苯酚（29）为初始底物，在NaH/PhMe条件下进行C-geranylation反应，可以82%的收率得到30。30在CAN/MeCN条件下进行氧化，可以93%的收率得到醌4。醌4与E-β-罗勒烯（5）在LiClO4/Et2O条件下进行外分子间Diels-Alder反应，可生成四种可能的endo-型加成物6、31、32和33。从该复杂混合物中，通过硝酸银色谱分离可以24%的总收率得到所需的加成物6。其次，6在DABCO/PhMe条件下进行分子内（3+2）环加成，可以32%的收率得到所需的（3+2）环加成物9，同时也生成了12%收率的副产物34。34通过进一步的加热，经Cope重排和retro-ene反应，可以80%的收率得到芳构化副产物35。随后，34在KOt-Bu/DMSO/空气条件下进行有氧氧化，可以57%的收率得到Atrachinenin B（2），以及由2重排生成的内酯-半缩醛副产物36。Atrachinenin B（2）在PPh3/THF条件下进行还原，可以95%的收率得到Atrachinenin A（1）。合成物1和2的谱图数据与天然产物的谱图数据一致。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

澳大利亚阿德莱德大学Jonathan H. George课题组基于产物外消旋性质合理化的新生物合成假说，实现了Atrachinenins A和B的仿生全合成。同时，作者还探索了简单醌和萜烯砌块之间形成的Diels-Alder加成物的预处理反应性，随后通过环加成、carbonyl-ene反应和σ-重排导致了显著的结构多样性。此外，通过相关的实验与计算研究表明，Atrachinenins A和B的多环骨架可能由（2+2）或（3+2）分子内环加成生成，同时作者还对Atrachinenins C的结构进行了修正。

文献详情：

Sarah A. French, Christopher J. Sumby, David M. Huang, Jonathan H. George*. Total Synthesis of Atrachinenins A and B. J. Am. Chem. Soc. 2022 , https://doi.org/10.1021/jacs.2c09978