苏大团队揭示：负载肿瘤组织全细胞抗原的癌症疫苗引起跨癌种交叉免疫反应，有助于预防多种癌症和癌转移

一种特定癌症疫苗，是否可以同时对多种不同癌症具有预防或治疗效果呢？

对于癌症，我们并不陌生，而癌症患者死亡的主要原因之一不仅是癌症本身，更多的是其转移和复发。不同于原发性癌灶绝大部分发生在同一器官，转移性癌症和复发性癌症很多在多器官同时发生且具有器官异质性。

因此，转移性癌症和复发性癌症的异质性更高，通常定植在不同器官的转移癌灶或复发癌灶差异较大。这也使得在多器官中阻止癌症的转移和复发极具挑战。

那么，由癌症中的抗原所诱导的癌细胞特异性免疫反应是否在不同癌种间具有交叉免疫反应呢？如果不同癌种间的癌细胞特异性交叉免疫反应较强，就可以实现一种癌症疫苗同时预防或治疗多种不同癌症。

比如，由肺癌细胞中的抗原所诱导的癌细胞特异性 T 细胞群体中，有可能其中一部分 T 细胞可以识别、攻击黑色素瘤癌细胞或者肝癌癌细胞。

目前，不同类型癌症在发生时癌细胞所诱导的特异性免疫反应在不同癌种之间的交叉免疫反应强弱尚不清楚。因此，对于不同癌种间的跨癌种的交叉免疫反应仍缺乏系统性地分析。

图丨癌细胞全细胞组分重组装成的纳米/微米疫苗对多种癌症和癌转移的的交叉预防（来源：iScience）

癌细胞抗原特异性 T 细胞是自身免疫系统识别和杀灭癌细胞的主力军。癌症疫苗、TCR-T 和 TILs 等治疗方法都是通过癌细胞抗原对应的特异性 T 细胞来识别和杀灭癌细胞。

癌症疫苗通过诱导癌细胞抗原特异性的免疫反应发挥其作用，并作为预防以及治疗癌症的重要手段之一。

要想分析比较不同癌症抗原所诱导的特异性免疫反应在不同癌种间的交叉免疫反应，就需要使癌细胞抗原激活广谱多样和全面的癌细胞抗原特异性免疫反应。

鉴于肿瘤组织或癌细胞含有所有的癌症抗原，基于癌细胞全细胞抗原的癌症疫苗（癌细胞全细胞组分重组装成的纳米疫苗）是分析研究不同癌种之间的交叉免疫反应的最好的平台技术。

基于此，苏州大学药学院教授团队使用负载肿瘤组织全细胞组分的癌症疫苗（Vaccines-encapsulate-whole-components-of-tumor-tissue，VEWCOTT）研究了不同器官癌症之间的交叉免疫反应。

他们发现，VEWCOTT（纳米疫苗或者微米疫苗）能通过诱导广谱的癌细胞抗原特异性 T 细胞免疫反应，引起不同癌症间（包括转移性癌症）的交叉免疫反应，进而预防多种癌症和癌症转移。

无论是由肺癌组织还是由黑色素瘤组织重组装成的癌症纳米疫苗，其都可以不同程度的同时预防黑色素瘤、肺癌、肝癌和转移性癌症等多种癌症。

而且，其研究发现，由肿瘤组织重新组装成的纳米疫苗（Nanovaccines，NVs）或微米疫苗（Microvaccines，MVs）均表现出很强的不同癌症间的交叉预防效果。该研究对后续的癌症疫苗（尤其是通用型癌症疫苗）的开发和临床实践具有重要指导意义。

11 月 5 日，相关论文以《纳米疫苗或微疫苗诱导的跨癌症特异性免疫应答以预防不同癌症和癌症转移》（）为题发表在 Cell 子刊 iScience 上[1]。

苏州大学药学院药剂系教授为论文通讯作者，苏州大学药学院博士生刁璐为论文第一作者。

图丨相关论文（来源：iScience）

首先，研究团队使用负载肺癌全细胞抗原的纳米疫苗（NVs）在小鼠中预防肺癌、肝癌和黑色素瘤。结果显示，基于肺癌全细胞抗原的 NVs 在小鼠中对肺癌、肝癌和黑色素瘤的预防率（无瘤）为 75%-100% 。

而且，基于肺癌全细胞抗原的纳米疫苗用于治疗黑色素瘤治疗时，能达到 30% 左右的痊愈率。

随后，该团队研究了由黑色素瘤肿瘤组织重组装成的纳米疫苗在小鼠中预防肺癌、黑色素瘤和肝癌的疗效。结果显示，黑色素瘤肿瘤组织重组装成的 VEWCOTT 在小鼠中也能有效预防上述几种癌症。

而且，不管是 NVs 还是 MVs，都能预防多种癌症和诱导不同癌种间的交叉免疫反应。

表示：“这说明，基于肿瘤组织的 VEWCOTT 诱导了癌细胞特异性的免疫反应。由于不同癌症之间交叉抗原导致的免疫反应的存在，基于肺癌细胞全细胞抗原的的 VEWCOTT 所诱导的癌症特异性免疫反应对异种癌症也有预防效果。”

图丨肺癌肿瘤组织重组装成的纳米疫苗（VEWCOTT）在多种癌症中的交叉预防和治疗效果（来源：iScience）

很多癌症常伴有其他器官的癌灶转移。因而，研究人员在小鼠黑色素瘤肺转移模型中，研究了 VEWCOTT 预防黑色素瘤肺转移的疗效。

结果显示，基于黑色素瘤肿瘤组织的 NVs、基于肺癌肿瘤组织的 NVs、以及基于黑色素瘤肿瘤组织的 MVs，都能有效地预防黑色素瘤的肺转移。

图丨VEWCOTT（NVs or MVs）预防黑色素瘤肺转移疗效，以及激活癌细胞特异性T细胞研究（来源：iScience）

在临床实践中，很多晚期的癌症患者身体状况很差、且自身免疫系统较弱，这样癌症疫苗在其能激发的免疫反应就会较弱，能激活的免疫细胞数量也有限。

为了解决这一问题，研究团队提出：将疫苗注射给身体状况欠佳的癌症患者的直系亲属，再从其直系亲属体内提取 T 细胞，过继转移给身体状况欠佳的癌症患者是替代方案之一。

研究者在小鼠模型中验证了该方案的可行性。他们先将基于肿瘤组织的 VEWCOTT 疫苗注射给小鼠 A，再将疫苗免疫后的小鼠A外周的T细胞分选出来后转移到同种异体的 naïve 小鼠 B 体内。

然后，观察小鼠 B 体内的肿瘤生长状况。相关结果显示，过继性转移被免疫的小鼠 A 体内的T细胞到 naïve 小鼠 B 体内可有效预防小鼠 B 体内的肺癌和黑色素瘤。

该研究提示，理论上通过给癌症患者的近亲亲属接种癌症疫苗，再将近亲亲属体内激活的特异性 T 细胞，过继转移给身体状况较差的癌症患者这种方式，来处理免疫能力较弱的癌症患者或许可行。

图丨将 VEWCOTT 激活过的小鼠外周的 T 细胞转移给未注射疫苗的小鼠用于癌症的预防（来源：iScience）

该研究还表明， VEWCOTT 既可以诱导外周免疫器官中的癌细胞特异性 T 细胞和长期免疫记忆，也可以诱导主要脏器中的癌细胞特异性T细胞和记忆性 T 细胞，调节器官的免疫微环境。

那么，为什么 VEWCOTT 能诱导很强的不同癌症之间的交叉免疫反应呢？使用一种癌症疫苗为什么可以同时在不同程度上预防多种不同的癌症呢？指出，一个很重要的原因可能是不同癌症种类之间存在很多的交叉新生抗原。

为了分析比较不同种类癌细胞之间交叉抗原的种类和含量，研究人员还分析了癌细胞和负载癌细胞的 VEWCOTT 中的蛋白质组学特征。

研究表明，黑色素瘤肿瘤组织和肺癌肿瘤组织共享许多癌症新抗原；黑色素瘤肿瘤组织重组装成的 VEWCOTT 和肺癌肿瘤组织重组装成的 VEWCOTT 也共享很多癌症新抗原。 “这些不同癌症种类之间共享的新抗原，可能比我们之前预想的要更多。” 说。

图丨肺癌和黑色素瘤中的新抗原（来源：iScience）

可能正是不同癌种之间大量的共享的新抗原，或者某些新抗原组合引起了很强的跨癌种的癌细胞特异性免疫反应。

与单纯使用几种或者十几种新抗原制备的新抗原疫苗相比，VEWCOTT 负载更多样和广谱的新抗原及其组合，因而 VEWCOTT 具有同时预防癌症转移和不同器官癌症的优势。

图丨教授团队部分成员合照（来源：该团队）

这也表明，为了达到一种癌症疫苗同时在不同程度预防或治疗不同的癌症或癌转移，使用筛选得到的新抗原制备新抗原疫苗的方法制备癌症疫苗时，也应该尽力筛选在不同癌症种类中共有的新生抗原，这样有利于预防和治疗不同部位的癌灶和癌症转移。

总而言之，这项研究成果揭示了在不同类型的癌症中存在较强的交叉癌症特异性免疫反应。

此外，负载肿瘤组织全细胞组分（抗原）的癌症纳米疫苗，或微米疫苗可以通过激活广谱多样的肿瘤特异性 T 细胞诱导很强的跨癌种交叉免疫反应，从而实现使用一种癌症疫苗同时在不同程度预防几种不同的癌症。

该团队表示，跨癌种的交叉免疫反应有助于预防和潜在治疗不同器官的转移性癌症和复发性癌症。据悉，由癌细胞全细胞组分重组装成的癌症纳米疫苗，目前正在准备临床试验中。

参考资料：

1.Lu Diao, Lin Ma, Junping Cheng, Yunzhi Pan, Zuofu Peng, Lianjun Zhang, Minghao Xu, Yupei Li, Xuenong Zhang, Honglv Jiang, Guoqiang Xu, Fenghua Meng, Zhiyuan Zhong, and Mi Liu , Across-cancer specific immune responses induced by nanovaccines or microvaccines to prevent different cancers and cancer metastasis,iScience 25,105511(2022). https://doi.org/10.1016/j.isci.2022.105511