软骨修复新策略：纤维软骨透明化

软骨在四肢关节中起到承重、润滑的作用。而软骨组织因其再生能力不足，导致在损伤时缺乏足够的自我修复。目前传统软骨修复治疗仍无法有效获得天然的透明软骨组织，取而代之的是纤维软骨。纤维软骨是软骨在机械磨损或运动损伤后自我修复的副产物。相对于关节中天然的透明软骨，纤维软骨缺乏正常的抗压抗磨损的生物功能，因此其存在会造成软骨退变进一步发生。但是，目前仍没有针对关节纤维软骨的有效解决方案。

2022年11月18日，来自南京大学医学院附属鼓楼医院运动医学与成人重建外科史冬泉团队在Science Advances上在线发表了题为Articular fibrocartilage-targeted therapy by microtubule stabilization 的工作。该工作首次提出基于纤维软骨为基础的透明软骨修复策略，并命名为“纤维软骨透明化”。同时，利用微管稳定的机制有效促进纤维软骨细胞的纤维化指标下降，提高透明软骨细胞外基质的合成，证明了纤维软骨透明化的可行性和有效性。

在以往的研究中，纤维软骨一直被认作为软骨修复失败的标志。作者认为纤维软骨作为自我修复的产物有其自身价值（1、纤维软骨可直接作为软骨修复的 自体生物支架；2、纤维软骨中含有天然的种子细胞；3、新生纤维软骨与宿主软骨/ 软骨下骨高度一体化），因此假设存在一种可以利用纤维软骨作为原生材料来实现透明软骨修复的方法。基于此，提出了一个崭新的软骨修复策略-“纤维软骨透明化”，实现纤维软骨透明化策略主要包括两个角度，其一针对原位的纤维软骨细胞进行改造，其二针对原位的纤维软骨机制进行重塑（图2）。

图2 纤维软骨透明化策略模式图

细胞骨架是细胞内部重要的组成成分，其结构形成和形态可以决定多种细胞生物表型和过程，因此作者认为细胞骨架可作为纤维软骨细胞改造的重要靶点。其中微管蛋白的稳定性对细胞内信号传导以及蛋白质合成具有重要影响。作者首先通过使用结缔组织生长因子（Connective tissue growth factor, CTGF）和转化生长因子β (Transforming growth factor-β,TGF-β) 诱导骨髓间充质干细胞（Bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）的方法获得表型稳定的纤维软骨细胞。进一步，作者研究发现使用经典微管稳定药物多西他赛（Docetaxel）促进纤维软骨细胞的微管稳定性特异性指标乙酰化微管蛋白（Ace-tubulin）增加后，可以有效抑制纤维软骨基质胶原（一型胶原，Col I）的表达，促进透明软骨基质胶原（二型胶原，Col II）的表达，增加透明软骨细胞基质的合成。这说明微管稳定具备实现纤维软骨透明化的潜力。

与此同时，作者根据纤维软骨的电荷特性，团队设计了一种靶向纤维软骨的药物缓释体系，在软骨缺损模型的中晚期进行注射，对纤维软骨进行更加精准的释放促微管稳定药物。实验结果表明，原本在软骨缺损部位形成的纤维软骨重新具备了透明软骨的特点和表型，有效的促进软骨损伤中形成的纤维软骨向透明软骨转化。另外，作者根据转录组学的结果发现Sparc这个蛋白与软骨纤维化以及微管稳定过程密切相关，研究发现微管稳定增加后能够有效抑制Sparc蛋白的表达，从而改善软骨纤维化的表型。

图：微管稳定促进纤维软骨透明化的机制示意图

该研究首次将纤维软骨作为原材料进行软骨修复治疗，提出“纤维软骨透明化”的全新治疗策略，突破了原有软骨修复研究的传统壁垒。并且使用针对纤维软骨细胞微管稳定的方法验证了纤维软骨透明化的可行性。该研究证实了原位纤维软骨透明化策略在软骨修复中的应用效果和治疗前景，有望成为骨关节炎和软骨损伤相关疾病新的治疗策略和研究方向，也为软骨病理生理机制研究提供新的理论基础。

南京大学医学院附属鼓楼医院史冬泉教授为该论文的通讯作者，南京大学医学院李嘉威博士为该论文的第一作者。

原文连接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abn8420

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