阿尔茨海默病突破性新药——仑卡奈单抗全球III期临床结果重磅发布

美国时间2022年11月29日-12月2日在旧金山举办的第15届阿尔茨海默病临床试验会议（CTAD）开幕首日，万众瞩目的淀粉样蛋白（Aβ）靶向治疗药物Lecanemab（仑卡奈单抗，BAN2401）研究团队报告了全球Clarity AD研究Ⅲ期临床结果。

会议由来自东京大学的Takeshi Iwatsubo教授主持，卫材临床研究副总裁Michael Irizarry开场介绍了研究背景和设计。Clarity AD是一项为期18个月的全球、安慰剂、双盲、平行、对照、开放期延续的III期临床试验，旨在评估仑卡奈单抗治疗早期阿尔茨海默病（AD）患者的有效性和安全性。该研究共纳入1795例经Aβ-PET或脑脊液确认脑内存在AD病理改变，MMSE评分22-30分的早期AD（包括AD源性的轻度认知功能障碍和轻度AD）患者，以1：1的比例随机接受仑卡奈单抗（10 mg/kg静脉注射，每两周一次）或安慰剂治疗（图1）。

图1 Clarity AD试验设计

耶鲁医学院Christopher van Dyck教授介绍了Clarity AD的topline疗效结果（图2-图5），治疗18个月后，主要研究终点临床痴呆评定量表总评分（CDR-SB）较基线变化为-0.45，达到显著统计学差异（P<0.001），仑卡奈单抗治疗组与安慰剂组相比认知衰退幅度减缓27%（图2）。CDR-SB评分从患者记忆、定向、判断和解决问题的能力、社区活动、家庭和嗜好以及个人照顾六方面进行综合性评估。关键次要终点中，阿尔茨海默病评定量表-认知（ADAS-Cog）14较基线变化为-1.44，达到显著统计学差异（P<0.001），治疗组衰退幅度与安慰剂组相比减缓了26%。阿尔茨海默病综合评分（ADCOMS）较基线变化为-0.05，达到显著统计学差异（P<0.001），治疗组衰退幅度与安慰剂组相比减缓了24%。轻度认知障碍日常生活活动量表（ADCS-MCI-ADL）较基线变化为2.02，达到显著统计学差异（P<0.001），治疗组衰退幅度与安慰剂组相比减缓了37%。另外，分期亚组（MCI-AD或轻度AD)、是否携带ApoE4基因、是否同时使用其他获批治疗AD的药物或地区差异(北美、亚洲、欧洲) 的患者均显示CDR-SB、ADAS-Cog14和ADCS-MCI-ADL的结果一致。这些临床指标的结果提示，仑卡奈单抗能显著延缓早期AD患者认知、日常和社会能力的减退，延缓疾病进展，降低照料负担。

图2 仑卡奈单抗治疗组与安慰剂组患者CDR-SB评分

同时根据CDR总分评估，仑卡奈单抗治疗转入下一阶段疾病的风险降低31%（HR: 0.69)。（图3）基于CDR-SB斜率分析显示，如仑卡奈单抗持续治疗至25.5月，临床衰退将与安慰剂治疗18月时相当，证实其可延缓疾病进展达7.5个月。

图3 仑卡奈单抗治疗对疾病进展的CDR总分评分风险影响

作为一种人源性抗Aβ原纤维的单克隆IgG1抗体，仑卡奈单抗可通过小胶质细胞靶向清除毒性Aβ聚集体如可溶性原纤维和寡聚体，延缓AD患者的神经退变和认知能力的下降。会议上公布了仑卡奈单抗治疗后降低脑脊液内Aβ水平的结果。18月时，Aβ降低了59.1 centiloid。仑卡奈单抗治疗18个月后，平均淀粉样蛋白PET为22.99 Centiloids，低于淀粉样蛋白的阳性阈值（30 Centiloids）（图4）。

图4 仑卡奈单抗治疗组与安慰剂组脑脊液内Aβ水平的变化

图5 Clarity AD疗效总结

来自美国巴罗神经学研究所的Marwan Sabbagh教授详细介绍了安全性方面数据，仑卡奈单抗治疗中最常见的不良事件是输液反应，仑卡奈单抗治疗组26.4%的患者出现轻度至中度的输液反应。临床上备受关注的淀粉样蛋白相关影像学异常-渗出/水肿（ARIA-E）在仑卡奈单抗治疗组发生率为12.6%，安慰剂组为1.7%。ARIA-出血（H）在仑卡奈单抗治疗组发生率为17.3%，安慰剂组为9.0%。在研究期间，仑卡奈单抗组和安慰剂组中患者死亡率分别为0.7%和0.8%。无药物治疗相关死亡。（图6）

图6 Clarity AD安全性数据

华盛顿大学Randall J. Bateman教授发布了对于其他生物学指标，仑卡奈单抗也有很好的效果。如脑脊液磷酸化Tau蛋白（P-tau）、神经纤维缠结（NFTs）、神经纤维丝轻链（NfL）均有显著的降低。

总之，从认知、日常生活能力、疾病进展、与健康相关的生活质量、照护者的负担和生物标记物等多项指标表明，经仑卡奈单抗治疗可能为患者、护理人员和社会均带来益处。未来将更加明确Aβ靶向治疗早期AD的方向和策略，同时促进向早期诊疗模式转变，以延缓疾病早期阶段的进展。

Takeshi lwatsubo教授表示，该项研究今日在顶级杂志New England Journal of Medicine已发布（图7）。目前美国FDA已接受了该药物生物制品许可申请（BLA），并授予优先审评资格，预计在2023年1月6日前做出决定。

图7 Clarity AD 新英格兰医学杂志发表

卫材中国总裁冯艳辉女士表示：

我们十分激动地见证了AD领域的里程碑，Clarity AD临床研究成果将有机会彻底改变AD的治疗现状。仑卡奈单抗可以有效延缓疾病进展，改善AD患者及家属的生活质量，减轻社会的公共负担，我们十分期待仑卡奈单抗在美国FDA的批复。卫材中国也会在第一时间将仑卡奈单抗引入中国，造福中国患者。作为AD领域的先行者，卫材将持续在全球打造AD生态圈，从预防、诊断、治疗、护理等方面助力AD医生、患者及家属，提供更多的医疗解决方案。

会议预告