Angew：一种用于一锅三组分合成亚砜和亚磺酰胺的亚砜试剂

导读

亚砜（sulfoxides）和亚磺酰胺（sulfinamides）是一类含硫的官能团，广泛存在于各类配体、手性助剂和生物活性分子中。然而，经典的双组分反应需在底物中预先引入C-S键，阻碍了相应硫化物的高效和模块化的合成。近日，德国慕尼黑大学Fumito Saito课题组开发了一种易于制备且稳定的亚砜试剂，并成功应用于一锅三组分亚砜和亚磺酰胺的合成。亚砜试剂与Grignard试剂（RMgX）反应可生成次磺酸阴离子（sulfenate anion，RSO–），可提供SO单元。该关键中间体可与碳亲电试剂反应生成亚砜，同时也与胺亲电试剂进行取代反应生成一系列一级、二级和三级亚磺酰胺衍生物。此外，通过对相关药物分子的合成，进一步证明了反应的实用性。文章链接DOI：10.1002/anie.202213872

正文

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

亚砜和亚磺酰胺是一种具有多种用途的含硫单元，可用作过渡金属催化中的配体、手性助剂以及硫官能团的前体，例如亚砜亚胺（sulfoximines）和磺酰亚胺酰胺（sulfonimidamides）。对于亚砜和亚磺酰胺的合成方法，通常需在底物中预先引入硫官能团。例如，在合成亚磺酰胺的已知底物中，如硫醇、二硫化物、亚硫酸酯、金属亚硫酸酯等，商业可用性均有限（Figure 1）。此外，这些策略具有有限的结构模块性，因为在关键的C-S或N-S键形成步骤中只能引入两个取代基中的一个。对于快速合成亚砜和亚磺酰胺衍生物的理想方法是三组分偶联反应，其中两个取代基可在一步（或一锅）操作中连接到中心SO单元。在此背景下，Willis课题组报道了一种一锅三组分合成亚砜和亚磺酰胺衍生物的方法，其中使用DABSO作为SO源。中间体亚磺酸盐（RSO2–）是合成不同产物的关键点。受此启发，Saito课题组认为使用次磺酸阴离子（RSO–）作为关键的中间体，可用于亚砜的合成。虽然次磺酸阴离子可通过一氧化硫与有机金属试剂加成而形式获得，但实际上该反应却不适用，因为一氧化硫在环境条件下是一种不稳定的气体。此外，已知的次磺酸阴离子前体合成需预先引入碳-硫键，从而不适合实现三组分偶联反应。近日，德国慕尼黑大学Fumito Saito课题组开发了一种通过Grignard试剂合成的稳定的亚砜试剂，并可分别与碳亲电试剂和氮亲电试剂反应，分别获得相应的亚砜和亚磺酰胺衍生物。

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首先，作者对Grignard试剂的底物范围进行了扩展（Table 1）。一系列具有不同电性取代的芳基、萘基、杂芳基Grignard试剂，均可顺利进行反应，获得相应的产物7-21，收率为43-90%。值得注意的是，通过该策略可合成传统硫醚氧化方法不易制备的亚砜产物，如10。烷基和烯基Grignard试剂，也能够顺利反应，获得相应的产物22-25，收率为58-68%。

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紧接着，作者对碳亲电试剂的底物范围进行了扩展（Table 2）。研究表明，一系列活化的烷基溴、烷基碘以及高价碘试剂，均可顺利进行反应，获得相应的产物26-33，收率为50-84%。同时，一系列活性的基团，如烯基、炔基等，均与体系兼容。

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接下来，作者对一锅法合成亚磺酰胺的反应进行了研究。虽然化学家们已开发多种通过次磺酸合成亚砜的反应，但对于通过次磺酸合成亚磺酰胺的反应仅有一例报道。2018年，张俊良课题组（Adv. Synth. Catal.2018, 360, 1123.）报道了一种铜催化次磺酸阴离子的亲电酰胺化反应，直接合成了亚磺酰胺，但此反应需要使用羟胺衍生物（需要额外的合成步骤），并且仅适用于三级亚磺酰胺的合成。作者认为，次磺酸阴离子可与亲电胺发生简单的取代反应，且无需使用过渡金属催化剂和特定的胺化试剂。因此，作者对氮亲电试剂的底物范围进行了扩展（Table 3）。首先，一系列环状和非环状二级胺（如吗啉、哌嗪、吡咯烷等），均可顺利进行反应，获得相应的三级亚磺酰胺产物34-48，收率为33-90%。其次，一系列一级胺（如含有苄基、苯乙基、环丙基、环丁基、环己基胺，甚至空间受阻的金刚烷胺），均与体系兼容，获得相应的二级亚磺酰胺产物49-60，收率为41-77%。同时，苯胺以及其它烷基取代的胺，也是合适的底物，获得相应的二级亚磺酰胺产物61-64，收率为34-74%。此外，当使用二苯基膦酰羟胺（DPPH）作为胺亲电试剂时，可合成一系列一级亚磺酰胺产物65-80，收率为41-77%。

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紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 1）。首先，亚砜试剂1a和3,4,5-三甲氧基苯基溴化镁（81）反应生成次磺酸阴离子后，再与原位生成的N-氯吗啉进行取代反应，可以90%的收率获得产物82，这是镇静剂曲美托嗪（Trimetozine）的亚磺酰胺类似物。通过类似的途径，还可以84%的收率获得产物83，这是抗抑郁药Trocimine的亚磺酰胺类似物。其次，84与亚砜试剂1b反应生成次磺酸阴离子后，再进行取代反应，可以85%的收率获得产物85。85在KOTMS条件下，可将甲酯转化为羧酸，可以78%的收率得到羧酸产物86，这是用于治疗痛风和高尿酸血症的丙磺舒（Probenecid）的亚磺酰胺类似物。

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此外，作者发现，烯丙基溴化镁（87）、亚砜试剂1a和亲电试剂5在标准条件下反应时，可分别以76%的收率得到亚砜化合物88和以69%的收率得到2-烯丙基吡啶89（Scheme 2）。这些产物可通过1a和87之间直接SNAr反应直接形成（path a），或者通过烯丙基和2-吡啶基之间的简单分子内偶联（涉及中间体90）形成（path b）。

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总结

德国慕尼黑大学Fumito Saito课题组报道了一种易于制备且稳定的亚砜试剂，并成功应用于一锅三组分亚砜和亚磺酰胺的合成中。其中，一系列Grignard试剂可用于生成相应的次磺酸阴离子，可用作合成亚砜的关键中间体。次磺酸阴离子还可与多种氮亲电试剂发生取代反应，合成了一系列一级、二级和三级亚磺酰胺衍生物。此外，通过对相关药物分子类似物的合成，进一步证明了反应的实用性。

文献详情：

Fumito Saito*. A Sulfoxide Reagent for One-Pot, Three-Component Syntheses of Sulfoxides and Sulfinamides. Angew. Chem. Int. Ed. 2022. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202213872