胶质瘤治疗新思路：PD-1水凝胶+放疗 | 科技导报

针对恶性肿瘤的治疗，目前免疫疗法获得了一定的临床效果，但由于脑肿瘤特异性免疫抑制微环境的存在，其在脑肿瘤治疗中的作用甚微。南京医科大学基础学院陈云教授团队提出一种可注射的免疫刺激的水凝胶系统，联合放疗可有效清除胶质瘤术后残余肿瘤，抑制胶质瘤术后复发。

多形性胶质母细胞瘤（GBM）是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤，目前的治疗方式仍以手术切除为主，同时术后辅以放化疗。但这些治疗方法常常难以获得较好的治疗效果，术后残余的肿瘤卫星灶不可避免地导致肿瘤的再次复发。

免疫疗法的出现改变了各种恶性肿瘤的治疗方式，并获得了一定的临床效果。但由于脑肿瘤特异性免疫抑制微环境的存在，免疫疗法在脑肿瘤治疗中的作用甚微。因此如何有效地提高免疫治疗在胶质瘤中的疗效成为急需解决的难题。

针对上述瓶颈问题，南京医科大学基础学院陈云教授团队提出一种可注射的免疫刺激的水凝胶系统，联合放疗可有效清除胶质瘤术后残余肿瘤，实现肿瘤局部长期免疫记忆，从而抑制胶质瘤术后复发。

相关成果以“Immunostimulant In Situ Hydrogel Improves Synergetic Radioimmunotherapy of Malignant Glioblastoma Relapse Post-Resection”发表在国际期刊Advanced Functional Materials（中科院一区TOP期刊，影响因子：19.924）上。

这种新方案基于哪些理论基础？采用了何种技术手段？有怎样的应用前景？《科技导报》就此专访了南京医科大学基础学院的陈云。

您能否介绍下这个成果的技术理论基础？

陈云：免疫治疗是近年新兴的一种治疗手段，尤其是抗PD-1治疗，在多种肿瘤中均获得较好疗效，但在胶质瘤患者治疗中效果一般。针对这些问题，我们开发一种ROS响应的水凝胶包载天然免疫蛋白STING的激动剂和载有PD-1胞外段基因的AAV病毒，在胶质瘤术后注射到瘤坑中，联合放疗的情况下，大量的STIGN激动剂和表达类似抗PD-1抗体的PD-1胞外段蛋白释放进入残余的肿瘤中，发挥抗肿瘤免疫作用。

这种水凝胶系统（ADU-AAV-PD1@Gel）包含以9型腺相关病毒为载体开发的用于基因免疫治疗的溶质PD-1（sPD-1）和调控天然免疫的关键蛋白STING的激动剂ADU-S100，以实现T细胞的持续浸润和效应功能的恢复（图1）。

图1 ADU-AAV-PD1@Gel水凝胶系统的合成过程

该水凝胶系统注射到切除的肿瘤腔时，在联合放疗所释放的大量ROS的响应下，持续释放sPD-1和ADU-S100，通过同时激活天然免疫调控蛋白STING和阻断PD-1/PD-L1通路，发挥强效的抗肿瘤放疗免疫作用及持久的免疫记忆作用，从而有效地抑制术后GBM的复发（图2）。

图2 ADU-AAV-PD1@Gel联合放射治疗用于抑制胶质瘤术后复发的作用示意图

目前领域内相关技术的研究进展如何？

陈云：以水凝胶为载体的相关技术研究目前较多，但以激活天然免疫为目标，同时联合经典的放疗的方式目前仍具有很大的创新性。目前临床上常用的抗PD-1抗体，均无靶向性，且系统用药后毒副作用大，脱靶效应明显。而我们所开发的以AAV为载体的基因治疗，能有效地感染宿主细胞并持续地表达胞外段的PD-1蛋白，这种蛋白无功能但可以和肿瘤细胞上的PD-L1受体结合，从而阻断PD-1和PD-L1的结合，恢复免疫细胞的功能。这种以基因治疗为基础的免疫治疗的相关研究较少，创新性很高。

团队最初决定要做这个项目的原因是什么？

陈云：最初做这个课题的目的是，一方面，胶质瘤目前经典的治疗手段仍无法有效阻止肿瘤的复发，急需开拓新的治疗方式。另一方面，免疫治疗作为一个新的治疗方式，在很多肿瘤中获得了比较明显的治疗效果，但在胶质瘤患者中效果堪忧，我们团队针对这一问题，积极寻找策略，试图改善免疫治疗在胶质瘤中的效果。

团队在研究过程中遇到了哪些困难，你们是如何克服的？

陈云：前期在准备胶质瘤术后复发模型时，进行了较长时间的探索，什么时候对小鼠进行手术治疗，手术切取得肿瘤多少，如何确保小鼠术后的生存率均进行了深入地研究。另外，本研究中使用了来源于胶质瘤患者的原代细胞，在进行原代细胞的提取及培养过程中，又进行了大量探索。面对这些困难，我们团队始终团结一致，互帮互助，共同寻找解决方案，始终相信我们的研究是有价值的，始终相信终会取得较好的结果。

对比同类的其他技术方法，贵团队的这个成果有什么优势？

陈云：第一，我们使用ROS响应的水凝胶，其可以在放疗产生大量ROS的情况下缓慢释放相应的药物发挥抗肿瘤作用。第二，我们开发了以AAV为载体，导入PD-1胞外段的基因，有效地感染肿瘤细胞并稳定表达PD-1胞外段蛋白从而阻断PD-1/PD-L1通路。第三，我们联合天然免疫和免疫检查点抑制剂治疗，同时辅以放疗的综合治疗方式为胶质瘤的治疗提供了新思路。

这个成果的突出意义是什么？

陈云：我们的成果为胶质瘤的治疗提供了一个新的思路，在胶质瘤是免疫抑制性及免疫治疗无效的肿瘤的这样一个公认的背景下，我们的研究为胶质瘤免疫治疗带来新的指向，即在常规术后辅以放疗的基础上，联合天然免疫及抗PD-1治疗，可能是有效地抑制胶质瘤术后复发的一条新的路径。

您能否介绍一下这个成果的应用前景？

陈云：我们的研究基于胶质瘤临床治疗的标准程序，使用缓释的水凝胶递药系统，有效的释放药物激活天然免疫，阻断PD-1/PD-L1通路，在联合放疗的作用下有效地抑制胶质瘤的复发，具有重要的临床意义。在我们研究中所使用的水凝胶目前已经进入临床三期试验，STING激动剂也在很多肿瘤中处于临床三期试验，而以AAV为载体的基因治疗已经被FDA获批用于临床，因此我们的成果具有较大的临床应用前景。

陈云，南京医科大学特聘教授，博士生导师，免疫学系主任，免疫微环境与重大疾病研究中心主任。主要从事肿瘤微环境免疫特性及肿瘤免疫治疗研究，阐明免疫细胞分化调控慢性炎症及肿瘤发生发展的分子机制，探讨新的治疗靶点、生物标志物和免疫治疗的可行性。

近五年以通讯作者发表Gut、Hepatology、Signal Transduct Target Ther、Sci Adv、Adv Funct Mater、Clin Cancer Res、Cell Mol Immunol等期刊论文，主持国家自然科学基金重点项目、重大研究计划、面上项目、江苏省社会发展重大项目（临床前沿技术）等省级课题、参与国家重点研发计划“精准医学研究”。研究成果获教育部高校自然科学一等奖、江苏省科技进步一等奖、二等奖、江苏省高校自然科学二等奖。

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