脂多糖结合蛋白与脂多糖受体在内毒素效应中的作用

近年来认识到，内毒素在致病过程中有两种媒介因子参与。一种是脂多糖结合蛋白（Lipopoly saceharide Binding Protein，LBP）；另一种为脂多糖受体（CD14），脂多糖受体有两种存在形式。

研究发现，脂多糖结合蛋白/脂多糖受体是体内增敏脂多糖细胞效应的重要系统。脂多糖是58-60KD的糖蛋白，是一种急性反应蛋白，主要由肝脏合成释放入血。脂多糖结合蛋白与脂多糖的类脂A结合，结合部位位于其NH2-末端200个氨基酸内。当脂多糖为pg/ml水平时，脂多糖的效应依赖脂多糖结合蛋白，而较大剂量（0.1ug/ml）脂多糖无需脂多糖结合蛋白即可直接激活细胞。在细胞对脂多糖的应答过程中，脂多糖结合蛋白主要起催化作用。即脂多糖结合蛋白将脂多糖单体从其多体中转运到脂多糖受体，加速脂多糖与脂多糖受体的结合。

1982年在第一届国际白细胞分类会议上首次提出分化抗原14（CD14）。最初认为CD14是髓源性细胞的分化抗原，仅表达在成熟细胞表面，主要用于辅助诊断急性髓源性白血病。1986年人类CD14被克隆出来，但其功能不清楚。直到1990年，Wright等发现CD14在脂多糖刺激单核细胞产生肿瘤坏死因子-α中起重要作用，才认识到CD14是脂多糖的受体。

脂多糖受体以两种形式存在，即膜联脂多糖（mCD14）和可溶性脂多糖受体（sCD14）。膜联脂多糖受体是55KD的糖蛋白，主要通过糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚形物附着在成熟的髓源性细胞表面。单核细胞和巨噬细胞膜联脂多糖受体的表达很丰富，外周血中每个单核细胞表面大约有50000个膜联脂多糖受体分子，而中性粒细胞表面的膜联脂多糖受体则比单核细胞少10倍。许多学者认为：膜联脂多糖受体在脂多糖诱发单核细胞、巨噬细胞产生炎症因子（肿瘤坏死因子-α、白细胞介素~1，白细胞介素-6、白细胞介素-8）中起重要作用。

另有文献报道，脂多糖受体是中性粒细胞结合脂多糖的功能受体，脂多糖结合蛋白只能增加脂多糖与膜联脂多糖受体的亲和力。由此证明膜联脂多糖受体在脂多糖诱导单核细胞、中性粒细胞、巨噬细胞应答中起关键的作用。但内皮细胞，上皮细胞等表面缺乏膜联脂多糖受体，因此脂多糖对这些细胞的刺激并非由膜联脂多糖受体介导。1992年发现可溶性脂多糖受体在内皮细胞等脂多糖受体阴性细胞对脂多糖的应答中可能起着重要作用。可溶性脂多糖受体是含有链内二硫键的单链蛋白质，存在于血清﹑尿液和膜联脂多糖受体阳性细胞的培养上清液中，无GPI结构。研究表明，高浓度的脂多糖与可溶性脂多糖受体直接结合形成复合物，通过脂多糖受体阴性细胞表面未知的受体结合介导细胞应答。脂多糖结合蛋白则可催化脂多糖与可溶性脂多糖受体的结合，使低剂量脂多糖激活细胞。脂多糖受体阴性细胞表面脂多糖-可溶性脂多糖受体复合物受体，目前尚不清楚。

脂多糖通过脂多糖结合蛋白/脂多糖受体激活细胞，这一发现使人们对信息如何由细胞表面传递至细胞核有了进一步的认识。从巨噬细胞以及表达脂多糖受体的转染细胞系的大量研究中证明，细胞内一连串激酶的释放在脂多糖的信息传递方面起重要作用，如巨噬细胞经脂多糖处理后，增加了蛋白质中的氨基酸磷化，转cDNA 证实，磷酸化过程的结果产生一种38KD的蛋白质，属弱裂原激活蛋白激酶（MAPK）系统。这一命名为P38的蛋白质在催化炎症方面显得至关重要。阻断P38的活性会使肿瘤坏死因子和白细胞介素-1等细胞因子的生物合成显著减少。大多数研究者认为脂多糖受体既可作为脂多糖的受体向细胞内传递信息，又能作为表面蛋白介导脂多糖进入细胞内。至于是否还存在另种转膜蛋白，迄今尚未证实。进入细胞内的脂多糖以及和CD14结合的脂多糖，连锁式激活蛋白激酶系统，如酪氨酸蛋白激酶、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶等，这类蛋白激酶通过增加mRNA 水平以控制基因表达，包括编写一系列细胞因子，细胞内酶类和表面蛋白等。

另有一些学者认出，脂多糖与脂多糖受体结合后，通过某一传递系统（现仍不清楚）将信号跨膜传人细胞内，引起细胞浆内游离Ca2+浓度升高，激发细胞发生一系列功能改变，释放前炎性介质、炎性介质引发连锁的炎性反应（图14）。