知己知彼：病原体的节肢动物媒介传播

撰文丨十一月

许多由病毒、细菌、原生动物或线虫引起的地方性人类和动物疾病是通过吸血昆虫或蜱虫传播的。病原体随着血液摄入，因此病原体与媒介昆虫中肠道微生物群、中肠分泌物和上皮细胞的相互作用是疾病传播的关键决定因素。大多数病原体必须感染病媒并繁殖才能传播，这大大增加了它们感染新的脊椎动物宿主的机会。因此，病原体如何存活或侵入中肠以及它们与无脊椎动物免疫系统的相互作用，是媒介生物学重要研究方向。

为了对现阶段通过病原体传播媒介的研究进行总结，美国国家过敏和传染病研究所Carolina Barillas-Mury、José M. C. Ribeiro以及Jesus G. Valenzuela合作在Science发表了一篇综述文章题为Understanding pathogen survival and transmission by arthropod vectors to prevent human disease，将过去20年时间里病原体的传播媒介的研究进展以及疾病预防的策略进行了总结。

吸血节肢动物在摄取血液时会分泌唾液，唾液中具有抗血栓、抗炎和免疫调节活性，促使节肢动物吸食血液。其他载体衍生的因子，包括外泌体、消化菌群和病原体衍生分子，在叮咬人类时会被注射到病原体传递的叮咬部位，并调节当地环境和宿主皮肤的先天免疫反应，促进病原体的建立和疾病的进展。因此，对媒介唾液和其他媒介衍生因子的功能、在病原体建立和传播中的作用、可能的蛋白质靶点等等的研究对于预防媒介传播疾病以及使用媒介唾液蛋白质作为接触媒介叮咬的生物标记非常重要。

病原体需要在中肠腔的恶劣环境中存活，而血液正是在吸血节肢动物的中肠腔中进行消化。一些病原体必须与特定的中肠受体结合才能存活。因此，节肢动物中肠受体是阻断疾病传播的有吸引力的潜在疫苗靶点（图1）。另外，节肢动物中的肠道菌群对病原体的存活也很关键。比如冈比亚按蚊中，蚊子的肠道菌群会限制疟原虫的感染，而口服抗生素会增加了疟原虫的存活。病原体与昆虫肠道菌群的密切相互作用可以被利用起来，野外捕获的按蚊中分离出来的肠道细菌可以限制疟疾在蚊子中的生长。

图1 病原体与媒介的相互作用促进病原体的存活与疾病感染

果蝇和蚊子的抗病毒免疫是通过RNA干扰途径介导的，而piRNA途径似乎只在蚊子中有效。沉默埃及伊蚊RNAi通路的关键成分会增加登革热病毒的的复制，增强病毒的感染和传播。蚊子中的piRNAs具有抗病毒的作用，病毒的DNA（vDNA）会作为内源性病毒元素整合到埃及伊蚊的基因组中作为模板产生piRNAs从而抑制病毒的复制。而vDNA是蚊子持续的病毒感染的一个重要机制，促使这些昆虫成为高效的疾病载体。

昆虫媒介的唾液中包含有抗血小板、抗凝血和血管舒张特性，并含有炎症和免疫调节因子。第三代测序技术的出现揭示出蚊子、沙蝇等媒介中以前未知的唾液多肽【1】，但大部分蛋白质的功能仍然未知。蜱虫唾液转录物数量的增加是几个蛋白质家族大量扩大的结果。在给定的时间内，每个家族中只有少数成员被表达出来，唾液的组成也会随着时间的推移而变化。这种现象称之为唾液体转换，可能病原体的一种免疫逃避策略，但它是如何被调节的仍不清楚。

媒介的唾液以及衍生因子会促进病原体的存活和建立。病原体的针头接种并不能模仿它们通过昆虫叮咬的自然传递。举例来说，与针头接种相比，通过蚊虫叮咬传递给小鼠的西尼罗河病毒会导致更高的病毒血症和神经侵袭。同样，伊蚊叮咬的皮肤部位注射病毒会导致啮齿动物的病毒血症和死亡率增加，这是由白细胞介素IL-1b激活和中性粒细胞向真皮传递信息所介导的现象。因此，来自不同疾病媒介的衍生因子会激活不同先天免疫反应并招募了促进病原体建立的细胞。另外，媒介唾液也会通过其他机制促进病原体传播。例如，沙蝇唾液核酸内切酶LunDep会破坏中性粒细胞胞外陷阱，从而提高主要寄生虫的存活率。因此，以节肢动物唾液蛋白作为疫苗靶点进行开发，是预防疾病的传播的新希望。

虫媒唾液会促进病原体的存活，因此，节肢动物的唾液蛋白作为某些病毒感染的生物标志物。目前已经有几种重组载体唾液蛋白及合成肽已被开发为生物标志物，这些是评估疾病传播风险和疾病消灭运动中病媒控制战略有效性的有用工具【2】。

基因修饰可用于减少自然病媒种群或用不能传播疾病的转基因媒介进行取代。新技术的出现促进了这一想法的实现。但这一想法会遇到两个障碍，第一，破坏目标基因靶点可能会引发病原体的变异，第二，引入新基因或修饰病媒基因可能会因为与野生型昆虫交配而稀释。最近，CRISPR-Cas9系统已经成为一种非常有前途的方法，各种各样的基因被提出作为可能的插入靶点，比如靶向病原体基因或表达影响蚊子繁殖的重组抗体。修饰虫媒的另一种策略是引入减少载体容量的共生微生物。最近发现，一种沙雷氏菌菌株在喂食糖溶液时能迅速在蚊子肠道中定殖，当它被改造成分泌抗疟原虫效应蛋白时，会大大降低蚊子传播疟疾的能力【3】。当埃及伊蚊感染沃尔巴克氏体的某些菌株时，会大大减少登革热以及寨卡病毒的复制和传播【4】。这些方法通过永久改变自然虫媒种群为人们带来新的希望。

图2 下一代阻断节肢动物媒介传播病原体的策略

总的来说，在这篇综述中作者们重点介绍了在病原与媒介及其微生物群相互作用的基本分子和细胞生物学方面的最新进展以及媒介衍生因子和病原与脊椎动物宿主在媒介叮咬后感染建立过程中的相互作用。这些讨论会促进疾病传播生物学方面的进展转化为控制自然病媒种群和修改它们以破坏其传播疾病能力的下一代战略（图2）。此外，通过回顾虫媒唾液生物标志物的发展，为评估流行病学研究和通过测量人类媒介叮咬活动的媒介控制策略提供了重要工具。

https://doi.org/10.1126/science.abc2757

制版人：十一

参考文献

1. I. M. B. Francischetti, A. Sá-Nunes, B. J. Mans, I. M. Santos, J. M. C. Ribeiro, The role of saliva in tick feeding.Front. Biosci.14, 2051–2088 (2009). doi: 10.2741/3363; pmid: 19273185

2. P. M. Drame et al., Human antibody response to Anopheles gambiae saliva: An immuno-epidemiological biomarker to evaluate the efficacy of insecticide-treated nets in malaria vector control.Am. J. Trop. Med. Hyg. 83, 115–121 (2010). doi: 10.4269/ajtmh.2010.09-0684; pmid: 20595489

3. S. Wang et al., Driving mosquito refractoriness to Plasmodium falciparum with engineered symbiotic bacteria.Science357, 1399–1402 (2017). doi: 10.1126/science.aan5478; pmid: 28963255

4. L. A. Moreira et al., A Wolbachia symbiont in Aedes aegypti limits infection with dengue, Chikungunya, and Plasmodium.Cell139, 1268–1278 (2009). doi: 10.1016/j.cell.2009.11.042; pmid: 20064373

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