邵志敏/江一舟团队通过多组学揭示三阴性乳腺癌铁死亡异质性

铁死亡（ferroptosis）是一类近年发现的，区别于凋亡，不依赖caspase级联反应的调节性细胞死亡。自2012年首次提出后，铁死亡领域的研究呈现井喷式增长，诱导肿瘤细胞铁死亡有望成为肿瘤精准治疗的新方向。机制层面上，铁死亡是铁依赖性的、由失调的脂质过氧化引起的、与代谢密切相关的调节性细胞死亡形式。铁死亡的核心是多不饱和脂肪酸（PUFA） 通过多步骤代谢反应形成含有多不饱和脂肪酸链的过氧化磷脂酰乙醇胺（OxPE），进而破坏生物膜引起细胞死亡的过程。铁死亡过程受到多条代谢通路的调节。

三阴性乳腺癌（TNBC） 约占整体乳腺癌的15%，具有异质性高、发病年龄前移、预后差、远处复发转移易早期出现等特点。TNBC缺乏有效的治疗靶点，目前的治疗策略仍以化疗为主且疗效欠佳。2019年，邵志敏团队提出TNBC的“复旦分型”，即腔面雄激素受体型（luminal androgen receptor，LAR）、免疫调节型（immunomodulatory，IM）、基底样免疫抑制型（basal-like immune-suppressed，BLIS）和间质样型（mesenchymal-like，MES）。另外，该团队既往的TNBC代谢系列研究已经揭示了TNBC内部具有极强的代谢异质性。与代谢密切相关的铁死亡是否在TNBC内部具有异质性，铁死亡异质性特征能否为TNBC提供靶向治疗提供线索均有待探索。

2022年10月17日，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏/江一舟团队在代谢领域国际顶级期刊Cell Metabolism上发表题为： Ferroptosis Heterogeneity in Triple-Negative Breast Cancer Reveals an Innovative Immunotherapy Combination Strategy 的研究。

该研究揭示了三阴性乳腺癌（TNBC）的铁死亡（ferroptosis）异质性，明确了铁死亡敏感的TNBC分子亚型并就该亚型的治疗策略进行了探索。

研究团队首先以团队前期建立的大规模复旦大学附属肿瘤医院TNBC多组学队列作为研究平台，首先使用转录组数据（n=360）进行了分析，并展示TNBC“复旦分型”中各亚型的铁死亡特征。LAR亚型中诱导过氧化脂质形成等正调控铁死亡的通路富集评分均较高，主要包括脂肪酸代谢通路、ROS代谢通路，脂肪酸过氧化酶（LOXs）相关通路。同时，负调控铁死亡的代谢通路也在LAR亚型中显著上调。MES亚型具有较高的铁代谢水平；BLIS亚型与IM亚型较LAR亚型铁死亡通路的活跃程度显著下调。

研究团队还利用TNBC代谢组数据（n=330）分析了铁死亡相关脂质在TNBC各亚型中的丰度，发现氧化型磷脂酰乙醇胺（OxPE）在LAR亚型更高。此外，他们在细胞水平及TNBC肿瘤样本层面对多组学分析中的发现进行了实验验证。多组学分析和实验均证实LAR亚型是TNBC中铁死亡活跃性最高的亚型。

通过多组学通路分析及细胞、类器官层面的药敏实验，研究团队发现以GPX4作为核心的谷胱甘肽代谢，在LAR亚型肿瘤起着铁死亡核心负调控作用。多个外部数据库均证实GPX4在LAR亚型肿瘤中的高表达存在普适性。随后，通过多组学相关性分析及实验验证，他们发现雄激素受体 （AR） 通路与GPX4的高表达存在较强的相关性。通过荧光素酶报告实验及ChIP-qPCR实验，发现AR可与GPX4的-2500～-2000bp的启动子区相互结合而启动GPX4转录，介导LAR乳腺癌中的GPX4高表达，为LAR乳腺癌对GPX4抑制剂的高度敏感性找到成因。

在明确LAR亚型为铁死亡敏感亚型且对GPX4抑制剂敏感后，研究团队利用鼠源性TS/A细胞系在BALB/c小鼠上建立了LAR亚型乳腺癌原位移植瘤模型，GPX4抑制剂或Gpx4沉默均可有效降低肿瘤增殖，同时还可重塑免疫微环境，主要表现为增加T细胞浸润与促进巨噬细胞向M1方向极化，为GPX4抑制剂与免疫检查点抑制剂的联用提供可能。随后，研究团队在GPX4抑制剂与免疫检查点抑制剂的联用实验中证实了该联用策略的显著治疗效果，且该结论在外部免疫治疗队列中得到验证。

综上，该研究通过多组学队列及实验验证揭示了TNBC四分型具有不同的铁死亡特征，其中LAR亚型是铁死亡最活跃的且对铁死亡治疗最为敏感的亚型。雄激素受体 （AR） 驱动的GPX4是调控LAR亚型乳腺癌铁死亡的关键因子。GPX4抑制剂不仅抑制LAR亚型乳腺癌增殖，且重塑肿瘤微环境。GPX4抑制剂与免疫检查点抑制剂协同应用可能是LAR亚型乳腺癌的潜在治疗策略。

该研究在肿瘤铁死亡研究和TNBC临床治疗领域均具有重要意义。该论文提出通过多组学融合分析全面揭示铁死亡特征和鉴定关键调控因子的思路，是研究肿瘤铁死亡的新模式。此外，该研究是TNBC“复旦分型”研究体系的进一步拓展，针对“复旦分型”目前临床治疗的难点——LAR亚型，提出了潜在的精准治疗新策略，未来结合药物研发，将有望给LAR型TNBC患者带来新希望。

复旦大学附属肿瘤医院杨帆博士与肖毅博士为论文第一/共同第一作者，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授、江一舟教授与肖毅博士为论文共同通讯作者。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(22)00411-9

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