浙江
【写在前面】：本期推荐的是由上海中医药大学跨学科综合医学研究所、第二军医大学药学院、美国密西西比大学文科学院化学与生物化学等研究团队合作近期发表于Pharmacological Research(IF10.334）的一篇文章，揭示鸦胆子苦素D通过阻断ICAT/β-catenin相互作用抑制肝细胞癌中HIF-1α介导的葡萄糖代谢。
【期刊简介】
【题目及作者信息】
Bruceine D inhibits HIF-1α-mediated glucose metabolism in hepatocellular carcinoma by blocking ICAT/β-catenin interaction
肝细胞癌（HCC）是肿瘤相关死亡的主要原因之一，其特点是肿瘤微环境高度缺氧。缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）是一种主要的调节因子，参与细胞对氧水平变化的反应，支持肿瘤细胞对缺氧的适应。鸦胆子苦素D（BD）是一种具有多种抗癌作用的分离天然类半胱氨酸。在这里，我们发现BD可以显著抑制HIF-1α的表达及其随后介导的肝癌细胞代谢。利用生物物理蛋白质组学方法，我们确定β-catenin抑制剂和T细胞因子（ICAT）为BD的功能靶点。BD通过靶向ICAT，破坏β-caterin和ICAT的相互作用，促进β-catening降解，进而诱导HIF-1α表达的降低。此外，BD在体内可抑制HCC细胞增殖和肿瘤生长，ICAT的敲除可显著增加体外对BD治疗的抵抗力。我们的数据强调了BD作为β-catenin/HIF-1α轴介导的肝癌代谢调节剂的潜力。
图文摘要
【前言】
鸦胆子素D（BD）是从鸦胆子中分离出的一种活性化合物，长期以来广泛用于治疗痢疾、炎症和疣。越来越多的证据表明鸦胆子具有抗肿瘤作用，并且在中国，鸦胆子的石油醚提取物已被批准用于治疗胃肠道肿瘤、肝癌和肺癌。BD，从鸦胆子种子中提取的一种类苦杏仁苷化合物（图1A）已被证明可抑制多癌细胞增殖。然而，BD诱导抑制HIF-1α的机制尚未被证明，尤其是其确切靶点。
【结果部分】
1. BD在体外具有抗HCC活性并且抑制HIF-1α的表达水平
2. BD抑制缺氧条件下HCC细胞的糖代谢
3. BD可以诱导HCC细胞线粒体损伤
4. ICAT是BD的直接作用靶点
5.ICAT是BD诱导的β-catenin/HIF-1α和下游糖酵解抑制过程中的重要靶点
6. BD破坏ICAT与β-catenin的相互作用
7. BD抑制HCC异种移植肿瘤的生长
【结论与讨论】
一种分离的天然产物BD被鉴定为与抑制HIF-1α表达的ICAT选择性结合。BD通过抑制HIF-1α介导的细胞代谢，在体外和异种移植模型中抑制肝癌细胞的生长。本研究的结果为新型HIF-1α抑制剂的开发提供了见解，BD是进一步开发的潜在先导化合物。
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