共生菌抗原通过诱导肠道T淋巴细胞分化来缓解肠炎

撰文丨我的闺蜜老红帽

肠道菌群可以通过直接相互作用以及分泌可溶性小分子两种方式来影响和干预获得性免疫应答【1，2，3】。肠道细菌，比如Helicobacter hepaticus，可以诱导抗原特异性CD4+T细胞分化为调节性T细胞，而SFB可以诱导其为17型辅助T细胞【4，5，6，7，8，9，10】。这些菌群-宿主相互作用，不仅与细菌的种属相关，也与其所处身体的部位有关，这些因素最终影响了T细胞的命运【11】。因为决定T细胞分化方向通常发生在其克隆增殖时期，此时T细胞受体的多样性驱动其发育分化以及功能转变。

目前在肠道中有两组CD4+T细胞亚型可以调控获得性免疫应答。一类是外周诱导的调节性T细胞（peripherally induced regulatory T cells，简称pTreg），一类是表达CD8aa的上皮内淋巴细胞（CD8aa-expressing intraepithelial lymphocytes，简称CD4IELs）【12，13，14，15，16】。在Foxp3缺失的小鼠肠道中，清除CD4IELs可以导致肠道炎症加重【14】。因此，也可以说CD4IELs和pTreg协同作用，调控肠道炎症。但是，CD4+T细胞是如何识别菌群抗原，并发育分化为CD4IELs的，仍旧不得而知。2022年，来自美国麻省理工学院Angelina M. Bilate 和Hidde L. Ploegh研究组在Science上发表题为A conserved Bacteroidetes antigen induces anti-inflammatory intestinal T lymphocytes的文章，发现一类细菌抗原是诱导CD4+IELs的关键性因素。

首先，作者选择性培养小鼠肠道菌群，并且发现，与BBE细菌培养板成活菌和SBA培养板成活菌共培养的T细胞发生大量增殖。作者再通过16S核糖体RNA测序发现，促成T细胞增殖的菌群成分是来源于Parabacteroides属的Parabacteroides goldsteinii。接下来，作者通过将细菌提取物预刺激后的转输入小鼠体内，发现P. goldsteinii预刺激的小鼠淋巴结中T细胞大量增殖，而同属的 P. distasonis 并没有类似现象。这说明P. goldsteinii在体内可以诱导原初T细胞分化为CD4+IELs。

接下来，作者研究在含有多克隆T细胞群的野生型小鼠体内，P. goldsteinii是否可以诱导CD4+IELs发育分化。作者将P. goldsteinii裂解液分组提取，试图鉴定潜在的T细胞受体配基。通过LC-MS/MS分析识别了33种蛋白质，其中丰度最高的15种用大肠杆菌体系进行表达，并且通过b-N-acetylhexosaminidase进行筛选识别。作者发现，P. goldsteinii的YKGSRVWLN b-hex表位是T细胞受体的天然配基。而通过BlastP 和 Jackhmmer 联合分析，发现T细胞受体所识别的抗原很可能范围还包含Bacteroidetes 门成员。基于这一猜测，作者确定同样可以编码一组b-hex表位的B. vulgatus 也可以诱导CD4+IELs的扩增和发育。

再下来，作者研究b-hex表位参与诱导CD4+T淋巴细胞这一现象是否具有普适性。作者构建了P. goldsteinii b-hex–MHCII 多聚体，并发现，在小鼠淋巴结和小肠表皮细胞中，与对照细胞相比，b-hex特异性细胞可以被明显识别，且在Treg高度富集的CD25+CD4+细胞中占到4%。另外，在上皮细胞中，40%的b-hex阳性细胞为CD4IELs。所以，对于pTreg和CD4+IELs细胞来说，P. goldsteinii b-hex表位均为天然且重要的T细胞受体配基。P. goldsteinii 富集的肠道菌群可以促进菌群特异性IELs分化。

最后，作者通过单细胞测序等方法，分析菌群特异性IELs的转录特征。作者发现，b-hex特异性IELs与正常IELs转录谱比较类似，这也显示了b-hex可以代表一类CD4+T细胞获得IELs表型的情况。IELs可以表达IFNg和granzyme B，并通过表达IL-10来调节肠道炎症。作者还研究了b-hex的抗炎作用，发现肠道共生菌抗原诱导的b-hex特异性T细胞所扩增和分化的CD4IELs可以有效抑制肠道炎症，保护肠道。

综上所述，作者发现Bacteroidetes门所表达的进化保守酶类b-hex可以驱动CD4IEL分化。在小鼠肠炎模型中，b-hex特异性淋巴细胞具有抑制炎症、保护肠道的作用。而且，单单一个T细胞亚类就可以识别一系列共生菌，并且在肠道黏膜处调控免疫响应。

文章来源

https://doi.org/10.1126/science.abg5645

制版人：十一

参考文献

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