靶向整合素的口服药物开发策略

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药物靶点是现代药物研发的指挥棒——GPCR、激酶这些热门靶点催生了包括抗肿瘤药、降压药、抗过敏药、镇痛药和精神分裂症药物等多个种类近600多款药物，促进了过去30年药物研发的蓬勃发展。除了GPCR、激酶外，药物靶点中还有一类叫“整合素”（integrin）的蛋白家族。

2022年9月15日，哈佛医学院Timothy A. Springer、Jieqing Zhu、清华大学药学院张永辉在Cell期刊上联合发表了题为A general chemical principle for creating closure-stabilizing integrin inhibitors的研究长文，介绍了靶向整合素的小分子药物研发所面临的挑战，并提出了相应的解决策略。

整合素是一类跨膜蛋白，含一个α亚基和一个β亚基，两者通过非共价键形成异源二聚体，目前已发现有18个α亚基和8个β亚基共同组成24个整合素蛋白。这些蛋白广泛地分布在人体细胞表面，负责细胞之间的附着和信号传递，并与细胞的生长、分化和迁移紧密相关。整合素涉及到的疾病种类众多，如血小板紊乱、动脉粥样硬化、癌症、骨质疏松症、纤维化、肾性糖尿病性神经病变、黄斑变性等。所以并不奇怪，整合素一度被认为是药物开发的最重要靶点之一。

事实上，自上世纪80年代哈佛医学院Timothy Springer 教授等人发现整合素以来，针对该领域的生物学研究一度推动了相关药物的开发，先后有6种注射型整合素药物被批准用于治疗包括多发性硬化症、溃疡性结肠炎、克罗恩病、牛皮癣、急性冠状动脉综合征和经皮冠状动脉介入期间的并发症在内的多种疾病，充分显示了以整合素作为药物靶点进行新药开发的潜力。这些药物的成功促使更多制药厂商纷纷投身该领域，试图让原本只可用于注射型疗法的整合素药物变成小分子口服型药物——在广泛的慢病领域，更加便利的药丸无疑将替代注射剂给药企带来巨大利润。但这些尝试在发展靶向αIIbβ3药物时遭遇了重创。

αIIbβ3作为整合素家族的一个重要成员，主要分布在血小板上，其与细胞外基质纤维蛋白原结合调控人体的正常凝血功能，是治疗手术中急性冠脉综合征的重要靶点，早在1994年其单抗Abciximab就被批准上市。随后1998年小分子药物替罗非班被批准上市，它通过阻止αIIbβ3与纤维蛋白原结合，从而发挥抗血栓的功能。但替罗非班及后续开发的多个进入临床二期、三期的小分子出现血栓加重及血小板减小的严重副作用，限制了它们的使用和后续开发。这些靶点相关的药物毒性机制可能涉及到几乎整个整合素家族，这极大的增加了制药界对于所有靶向整合素的小分子药物开发的担忧，直接导致了药企开发可口服的小分子“重磅炸弹”药物的热情快速地消退，绝大多数企业纷纷退出了这一领域。

早于2014年，哈佛医学院Timothy Springer教授就与清华大学药学院张永辉教授展开了合作研究，尝试通过系统的结构生物学与化学生物学手段，阐明临床上靶向整合素的小分子药物毒性的分子机制。

研究表明，这些临床上不安全的小分子药物能够诱导αIIbβ3特定的构象变化。整合素通常处于“弯曲-关闭”（bent-closed，BC）的静息状态，而在生物学配体存在情况下则转化为“扩展-开放”（extended-open，EO）的活化状态。抗体药物的作用原理在于阻断生物学配体与整合素之间的结合，而包括替罗非班在内的小分子“拮抗剂”往往由于其“不恰当”的结合，使得整合素αIIbβ3构象变为部分活化状态，增强了其与生物学配体的结合能力，加重了血栓的形成。另外，有些“不恰当”的结合会诱导构象变化，使整合素暴露出一些新抗原结合位点(Ligand-induced binding site, LIBS)，被机体识别为异体从而产生相对应的抗体。这些是导致这些药物临床副作用产生的主要原因。

因此，如何在阻断生物配体结合的情况下锁定整合素使其处于安全的“闭合”状态，是开发靶向整合素的小分子药物成功的关键。该团队发现整合素的金属依赖的黏附位点对于“闭合”到“开放”状态的转换非常重要。在系统研究了小分子影响整合素构象变化的相关因素后，该团队发现在小分子设计中引入“碱性”氮原子，可以通过水分子介导的氢键作用，稳定金属依赖的黏附位点，从而“闭合”了整个整合素。这一由水所介导的使整合素处于稳定“闭合”状态的小分子设计化学原理的发现，无疑推动了口服整合素疗法的发展。

整合素从发现迄今近40年，其生物学意义已被广泛认知，小分子口服药物的发展却历经波折。而这一多年的合作研究，最终揭示了由水介导的、使整合素处于安全“闭合”状态的小分子药物设计原理，无疑对未来整合素药物的开发有重大意义。正如这篇论文开篇所引用的达芬奇名言所述：“伴随着时间和水，一切都会改变”（In time and with water, everything changes—Leonardo da Vince）。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.08.008

制版人：十一

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