JACS：天然产物Resiniferatoxin的全合成

导读：

瑞香烷型二萜类天然产物具有重要的生理活性，如抗癌、抗HIV、细胞毒性等。其中，Resiniferatoxin（1）因独特的结构和活性而受到广泛关注。近日，美国加州大学伯克利分校的Thomas J. Maimone教授团队在J. Am. Chem. Soc.上发表了题为Total Synthesis of Resiniferatoxin（1）”的论文（DOI: 10.1021/jacs.2c08200），报道了通过立体选择性的Aldol缩合、SmI2介导的自由基环化/HAT串联以及环氧化物离子化串联反应，以15步合成了天然产物Resiniferatoxin（1）。

正文：

瑞香烷型二萜类天然产物（DDOs）是许多大戟属植物中的重要成分，具有5/7/6三环骨架、连续的手性中心和原酸酯等结构（图1A）。该类天然产物为人类提供了多种具有活性的先导药物Resiniferatoxin（1）是DDO类天然产物中的代表化合物之一，其是一种有效的TRPV1 激动剂和潜在的镇痛剂，因独特的结构和功能而备受关注。近些年来，有机化学家对该类天然产物的合成研究仍然比较缓慢，仅成功完成了两例瑞香烷型二萜类天然产物的全合成。对于Resiniferatoxin（1）的全合成，仅有Wender教授以[5+2]环加成策略构建了6/7并环，完成其全合成工作。在本研究中，Thomas J. Maimone教授团队报道了天然产物Resiniferatoxin（1）的全合成路线。

作者以合成多个生物活性的DDQ天然产物为目标开展研究，如Kirkinine（2）, Yuanhuapin（3）, Rediocide A（4）, Gnidimacrin（5）。手性池策略取得了很大成功，但对于不同氧化程度的DDO分子的构建仍然存在挑战，尤其是化合物2-5。随后，作者以Resiniferatoxin（1）为主要目标，将其分解为包含A环、B环的5,7-稠合氢化薁（6）砌块以及线性醛（7）（图1B），并希望利用单电子和双电子C-C键形成策略直接高度化学、区域和立体选择性组装C环，即通过Aldol缩合形成C8-C14键，自由基环化形成 C9-C11 键。

图1 DDO类天然产物的概述。（图片来源：JACS）

首先，作者进行低氧态Resiniferatoxin（1）分子中核心骨架氢化薁的构建。作者采用市售的(Z)-3-碘丙烯酸甲酯为起始原料，经过还原、3-甲基环戊烯酮的Aldol缩合以及原位TMS保护三步获得非对映异构体酮9和10。随后，9经过DBU处理即可转换为10，10与烯丙基溴化镁发生加成反应获得叔醇11。最后，11发生7-exo Heck 环化完成氢化薁（12）的构建。值得注意的是，10→12可以一锅法制备。

接下来，氢化薁（12）与TMSCl反应以及后续通过硅胶柱层析获得游离醇（13），13经过DMP氧化、m-CPBA选择性氧化、共轭硼化/氧化、DATMP环氧异构以及TBS保护四步获得(±)-16。(±)-16原位锂化后与(±)-17经过渡态18反应，可以以80%的收率和3:1的dr值获得(±)-19和(±)-13,15-epi-19。随后，19经SmI 2 介导的自由基环化/HAT串联，即通过过渡态20-22间的6-exo-trig和1,5-HAT过程获得关键的三环中间体23。

图2 天然产物Resiniferatoxin的全合成。（图片来源：JACS）

最后，三环中间体23经LAH脱碘、苯乙酸和樟脑磺酸的三甲基原酸酯处理、DMP氧化C3羟基、TBAF脱保护以及Mitsunobu条件下引入原酸酯，五步完成天然产物Resiniferatoxin（1）的全合成

综上所述，Thomas J. Maimone教授团队报道了天然产物Resiniferatoxin（1）的全合成，其关键步骤为立体选择性的Aldol 缩合、SmI 2 介导的自由基环化/HAT串联以及环氧化物离子化串联反应。

论文信息：

Total Synthesis of Resiniferatoxin

Vasil H. Vasilev, Lukas Spessert, Kuan Yu, and Thomas J. Maimone.*

J. Am. Chem. Soc.,2022, DOI: 10.1021/jacs.2c08200.

CBG资讯一直致力于追踪新鲜科研资讯、解读前沿科研成果。如果你也对科研干货、高校招聘、不定期福利（现金红包、翻译奖励、实验室耗材优惠券等）有兴趣，那么，请长按并识别下图二维码，添加C菌微信（微信号：chembeango101），备注：进群。