自动化合成究竟发展到什么程度了？

自动化合成是化学合成发展到现代高度工业化自动化时代的必然结果。实际上相比于生物、材料、分析化学等等领域而言，化学合成的自动化之路并不顺畅，发展也不是很快。近些年来，业界已经形成一个共识，化学自动化无疑已经成为自动化领域的一块潜力洼地，随着许多相关学科领域的齐头并进，自动化化学合成大规模应用的曙光已经出现在了远方的地平线上。

自动化有机合成的发展方向通常来说可归纳为三点：1. 增加反应吞吐量，归结为这个目标方向上的系统通常被称作为高通量实验系统（HTE）；2. 尽量拓展自动化合成系统的功能，直至全面覆盖甚至取代传统合成的工作，这个方向上的系统称为多功能自动化合成系统；3. 增加自动化设备的自主权，在尽可能多的合成实验过程中实现自动化和自主化。

一起来了解下在这三个发展方向上，在过去十几年里都取得了什么进展。

• 高通量自动化合成系统（HTE）

1 )按硬件和耗材类型的不同，高通量自动化合成系统可分为孔板模式与微流控模式

● 孔板模式（well-plate format)

图片来自 unchained的公司官网

● 微流控模式（microfluidic format)

图片来自 Guided by AI,robotic platform automates molecule manufacture–MIT Department of Chemistry

表1 孔板模式与微流控模式的对比

2 )适合高通量自动化的反应类型

① 金属催化偶联反应

② 光氧化还原反应

③ 电化学反应（微流控）

3 )案例分析

2018年，辉瑞（Pfizer）开发了一种可在不同溶剂、温度、压力等条件下进行自动化高通量化学反应筛选的平台。该平台所有组成部分都可在市场上买到，以流动化学（flow chemistry）技术与UPLC-MS技术为基础，45秒完成一组反应，可在1天内筛选超过1500多个纳摩尔量规模的Suzuki-Miyaura偶联反应。

该自动化平台主要由几台计算机控制单元、一套置于手套箱内的连续流动化学反应装置和两套可以切换使用的UPLC-MS装置构成。

这些筛选反应中有15种底物组合，384组反应条件，12种催化剂，7种碱，4种溶剂，这些都预先溶解放在96孔板里。在很短的时间内，这个平台就完成了5700多个反应。

国内部分大型CRO公司已经有一些类似的商业化HTE产品在使用了。

图片来自 Science 2018,DOI:10.1126/science.aap9112

但是这些设备普遍价格都很高，而使用场景又相对比较固定，性价比不高，这样也就限制了这类设备的广泛大规模应用。

多功能自动化合成系统

用自动化设备模仿在通风橱里发生的传统有机合成

图片来自https://strateos.com

表2 HTE与多功能自动化合成系统的对比

按工作串联模式的不同，多功能自动化合成系统可分为以下3种：

● 管道泵串联模式

● 导轨串联模式

● 机器人串联模式

1 )管道泵串联模式的优缺点：

● 液体形式传输

● 系统功能模块次序固定

● 适用反应范围比较窄

● 需要提前优化好条件

● 成本较低

● 系统搭建维护繁琐

2 )导轨串联模式的优缺点：

● 固液体形式都可传输

● 反应量级较大

● 适用反应范围比较广

● 系统功能相对固定, 功能模块次序固定,不易拓展

● 系统不能移动

● 成本较高

3 )机器人串联模式的优缺点：

● 固液体形式都可传输

● 系统功能模块次序灵活排布

● 反应量级较大

● 适用反应范围比较广

● 系统方便移动位置和进行功能拓展

● 成本较高

● 未来发展方向

小结一下，我们认为多功能自动化合成系统的发展方向，主要有如下几点：

● 系统要能兼容大多数化学反应类型

● 系统要在功能上实现全流程闭环

● 采用具有高灵活度的人机结合工作模式

● 主要功能模块化

● 要有一套界面友好的软件控制系统

● 能够迭代发展并且互相兼容

● 要能实现机器替代人工合成的预期价值

视频来自 Chem. Sci.,2020,11,11973

自动化合成系统与AI技术的融合

AI实质上就是机器学习，或者叫深度学习。在化学领域要实现AI人工智能，机器自主学习，自驱行动等目标，我们首先需要做的就是先在化学合成领域里实现自动化或者半自动化，这是未来AI在化学领域不断发展的重要基础，没有自动化，就无从谈起智能化。

从这个意义上来说，未来自动化化学合成一定会和AI机器学习在合成领域的发展相互结合，相互促进。自动化合成系统首先需要在机械化基础上生成大量数据，然后AI通过算法把这些数据结构化，消化吸收，产生学习预测能力返回到系统，使系统升级为智能化合成系统。

●案例分析

2018年英国格拉斯哥大学的Cronin教授在用自动化合成产生的数据进行AI机器学习。

自动化合成系统负责完成试剂投料，反应，分析以及数据归集，AI技术则通过对于这些不断更新的数据算法模型分析，从而使整个融合的系统具备一定的反应性预测判断能力，以及不断学习迭代更新知识的能力。

这样一个包含自动化合成，分析以及人工智能算法的闭环，可以在相对短的时间内对成体系的特定反应类型数据库（10%）进行分析学习，从而对于这个特定反应类型中没有实际做过的反应（剩下的90%）产生一定的预测能力。

资料来源：Nature,2018,377.

从以上分析可以看出，近年来以第一个目标为方向的HTE已经得到了大力发展。HTE 允许快速、高效和系统化地生成大量反应数据点，可用于反应预测，机器学习，为后面两个目标的实现打下了一定的基础。后两个目标则需要尽可能减少人工参与，让合成系统可以自动开始做更多的合成工作。在这两个目标方向上的自主多功能合成系统是有可能实现自主自发的多步反应合成目标分子，甚至自主地发明新的反应，是不是想想都让人兴奋？

目前不管是多功能自动化合成还是与AI相结合的自主合成系统都处于发展的早期阶段。但是在高通量，多功能，人工智能这三驾马车的拉动下，我们相信自动化化学合成一定会在未来几年大行其道！

晶泰科技的智能化自动化合成系统

晶泰科技的化学合成能力建设，是围绕着 AI 技术，打造智能化和自动化的化学解决方案的思路来布局的。近些年来，晶泰科技在智能化自动化合成系统方面投入了大量资源和精力，目前已经初具规模。

• 晶泰科技自动化合成应用场景

1）高通量平行反应主要适用的场景：

● 分子库合成

● 催化剂筛选和方法学研究

● 反应条件优化

2）多步自动化合成主要应用于：

● 苗头化合物的筛选和优化

● 多个骨架探索

● 大量SAR，同时探索多个基团替换方向

• 案例分享

在今年4-6月份上海疫情期间，晶泰科技上海公司封控在家的实验人员，通过远程登入的方式，在上海的家中远程操控深圳的自动化合成工站，结合少量的现场辅助人员，通过4-6步的合成，成功交付了一个药化项目78个化合物中的72个。交付的质量和效率均达到了客户的预期和满意。基于客户项目的保密，我们不便透露客户的名称，但是这个案例充分体现了自动化实验室的优势，为我们后疫情时代的实验室解决方案，提供了一条充满想象空间的思路。

总而言之，自动化合成是一个极具挑战性的方向，得益于晶泰科技内部富有经验的复合型团队， 包括AI、计算、自动化工程硬件和软件、有机合成等领域的专家，我们有信心也有能力，战胜各种困难，将我们的自动化合成能力推到一个全新的高度。 晶泰 科技的自动化平台正在不断建设中，我们会逐步推出我们的自动化平台业务，敬请关注。未来已来，化学合成已然大踏步迈进了智能化自动化的时代，任重道远，但未来可期。

以下为8月18日 19:00 - 20:00晶泰科技自动化合成部总监杨名辉与大家分享《浅析自动化合成的发展现状及应用》报告的回放链接，点击注册即可观看。

晶泰科技是一家怎样的企业？

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