Angew：利用卤代二硼甲烷实现多样含氮分子的构建

导读

近日，韩国浦项科技大学（Pohang University of Science and Technology）Seung Hwan Cho课题组首次利用卤代二硼甲烷与氮亲核试剂反应，简洁高效的实现了多种氮取代二硼甲烷的合成。值得注意的是，反应可以兼容多种药物或生物活性分子骨架，具有较好的实用性。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。

正文

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在现代合成有机化学中，探索能够增加分子骨架多样性和复杂性的新合成策略是极为重要的，其可以为复杂分子或药物先导化合物的合成提供新的思路。由于在药物、农药以及生物活性分子中较多分子具有含氮基团，因此发展C(sp3)–N 键的形成和转化方法具有重要的意义。在过去几十年里，已经发展出的C(sp3)–N 键构建方法包括烷基亲电试剂的亲核取代反应、羰基的还原胺化反应、过渡金属催化有机卤化物的C-N键偶联反应、烯烃的氢胺化反应以及C-H键胺化反应等。但是这些反应的有效性在很大程度上取决于底物或者反应条件，因此对于复杂分子的官能团化通常需要进行进一步的条件优化才可以实现（Scheme 1a）。

近期，偕二硼烷化合物的合成转化得到了广泛的关注。尽管目前化学家已经发展出了一系列合成方法实现了碳取代偕二硼烷化合物的合成，但是利用其实现氮取代偕二硼烷化合物的合成却少有报道（Scheme 1b）。最近，韩国浦项科技大学Seung Hwan Cho课题组发展了利用卤代二硼甲烷与氮亲核试剂反应，高效实现了多种氮取代二硼甲烷的合成。该反应具有良好的底物适用性和官能团兼容性，并具有良好的应用性。值得注意的是，反应可以兼容多种药物或生物活性分子骨架（Scheme 1c）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

2018年，作者发展了利用二硼甲烷制备相应的卤代二硼甲烷的高效合成方法（Scheme 2a）（Angew. Chem. Int. Ed.2018, 57, 12930）。因此，作者首先分别利用合成出的氯代（3-Cl）、溴代（3-Br）以及碘代（3-I）二硼甲烷与氮亲核试剂4反应，实验结果表明反应均可发生并得到目标产物6，并且利用3-Br和3-I与4反应可以得到相对较高的产率（92%，90%）（Scheme 2b）。此外，作者还利用11B-NMR对反应进行监测，实验结果表明反应中形成硼络合物中间体5后发生快速迁移将N迁移到α-C上并释放卤原子得到目标产物6。值得注意的是，在11B-NMR中可以观察到硼络合物5和产物6的存在，但并未观察到阴离子卤甲基硼酸酯物种7和硼取代的氨基甲酸酯8的存在，表明反应会优先发生N-B键的断裂过程（Scheme 2c）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在对反应机理有了初步了解后，作者对氮亲核试剂与3-Br反应的底物范围进行探索（Table 1）。首先，一系列氮保护基，如Boc, Cbz, Ac, SO2R等均可兼容，获得相应的产物9-13，收率为52-96%。此外，对于其它Boc保护的氨基甲酸酯也可顺利发生反应，以61-98%的产率得到相应的产物14-24。一系列官能团，如苯基、环己基、叔丁基、烯基、TBS保护的羟基、酯基等均与体系兼容。并且当使用手性底物反应时，产物的手性可以得到保持（20-23）。值得注意的是，对于含有N-H的底物，仍可以以63%的收率获得产物24。随后，一系列无保护基的胺，如咔唑、二苯基胺、吲哚、吡咯等也均表现出较好的反应性，以83-97%的产率得到相应的产物25-29。遗憾的是，当使用二苄基胺与3-Br反应并不能得到相应的产物30，可能是由于30的稳定性较差所致。

基于含有N-H底物的兼容性，作者又尝试探索生物活性分子骨架以及药物分子在此体系的兼容性。实验结果表明，反应对一系列具有生物活性的复杂分子仍具有较好的适应性，可以以47-90%的产率得到相应的产物31-42。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，为了证明此反应的实用性，作者对合成出的氮取代二硼甲烷产物进行了多种合成转化（Scheme 3）。首先，由于手性1,2-二胺结构广泛存在于生物活性分子和配体分子中，作者尝试了氮取代二硼甲烷与N-叔丁基亚磺酰亚胺的1,2-加成反应，以良好的产率和非对映选择性实现了1,2-二胺-1,1-二硼酸酯产物（43-46）的合成（Scheme 3a）。随后，作者利用合成出的1,2-二胺产物43进行了进一步衍生化，构建了多种具有较高合成价值的手性分子骨架（49,52,53）（Scheme 3b）。最后，作者还利用1,2-二胺产物47合成了含有α-胺基硼单元的寡肽（Scheme 3c）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了进一步证明反应的实用性，作者对一些含有复杂的药物分子的氮取代二硼甲烷产物（31,35,36,42）分别进行了多种后期衍生化实验，并获得相应的产物57-60（Scheme 4）。此方法的发展可以为复杂药物分子的后期修饰提供了多种途径，因此为先导化合物的筛选提供了便利。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结

韩国浦项科技大学Seung Hwan Cho课题组利用卤代二硼甲烷和氮亲核试剂实现了多种氮取代二硼甲烷的简洁高效合成。该反应具有良好的底物适应性和官能团兼容性，并且能够兼容多种生物活性分子和药物分子骨架。此外，作者对合成出的产物进行了多种衍生化证明了此转化的实用性。此反应的发展为作为潜在药物候选的含氮生物活性化合物的衍生化提供一种新的策略。

文献详情：

Chiwon Hwang, Yeosan Lee, Minjae Kim, Younggyu Seo, Seung Hwan Cho*. Diborylmethyl Group as a Transformable Building Block for the Diversification of Nitrogen-Containing Molecules. Angew. Chem. Int. Ed. 2022. https://doi.org/10.1002/anie.202209079