上海
1645年（南明隆武元年）七月，南明隆武政权此时名义上仍然保有福建、江西、两广、湖广、贵州、云南等七省之地，隆武帝将行在设在福州改为福京，踌躇满志的隆武帝朱聿键欲让福建实权人物郑芝龙兄弟率军西进，援助江西建昌被围明军，并籍此打通与湖广的战略通道，跋扈日久的郑芝龙兄弟为保实力并未积极响应，隆武帝对此愤怒不已但却无能为力，首席大学士黄道周见无将可用愤而自请领兵出师，在利用其自身声望并亲笔书法募集了三千多士卒后出师江西，此时施琅还未改名，仍叫施郎，在黄道周此时在大学士黄道周军中充作偏裨，相比从未有战阵经验只凭一腔热血的黄道周，施琅已经算是久经沙场的老手。
凭借长久的军事经验施琅断定这支军队无法同南下的清军匹敌，便建议黄道周遣散队伍，带领小股部队走小路进入江西赣州地区，然后利用其首席大学士的名义调遣周边及湖广地区将领的军队前来会师夹攻清军，此计虽然看似冒险，但已是无奈中的上策，固执己见不懂变通的黄道周直接回绝了施琅的建议，不愿枉死的施琅直接回到福建，十二月，黄道周不出意料地兵败被俘。
1646年九月，郑芝龙投降清朝而福州就此被占，郑氏集团第一时间跟随郑芝龙降清的就有十一万三千多人，总兵施郎作为其中一员第一次投入清军阵营。随后跟随武毅伯施福所率的五千兵马作为清军李成栋、佟养甲军前锋进入广东“镇压”抗清势力，投身新朝的施福等人尽管不遗余力地为清军鞍前马后地摧城拔寨，但清军与生育来的对南方兵将的歧视抹去了他们的沙场功绩，李成栋甚至在奏疏中污蔑施琅等人的福建兵马“脆弱不堪，无资战守”，一度面临被“剿灭”和解散的命运。本想在新朝中用血汗博取功名的施琅等人对此只能隐忍不发，怀才不遇的感受反而愈加强烈。
命运弄人的是，1648年（顺治五年）经历广东及广西军民奋死抵抗后受了点影响的李成栋竟然反正归附南明，投降没两年的施琅所部根据籍贯返回福建听候郑成功调遣，返闽途中施琅遭到李成栋部设伏差点命丧半途，最后日夜赶路才侥幸找到郑成功才脱险。1650年苦于地盘狭小的郑成功在施琅建议下以通好之名率军抵达厦门，突然捕杀了郑氏集团另一大将郑联并吞并其部队，郑成功势力得以大大增强，直接改变了郑芝龙降清后群龙无主各自为政的局面。
在厦门夺岛战斗中施琅所部一度仅靠数十人奋战，取胜后郑成功论功行赏给与施琅二百两白银，其副将则升任总兵，对于施琅逐渐展现的傲慢已经开心心存芥蒂，忌惮其做大后无法节制，因此并未在日后获得更大的军权（曾在广东时提议郑成功注意主力西进后后方兵力单薄，郑成功并未听进反而解除了他的兵权，顾厦门夺岛中所部人数不多），作为明清之际一位具有相当才干的优秀将领，施琅也未能得以一展抱负，在南明政权麾下始终郁郁不得志。
对于自己功劳未获得认可，施琅满腹牢骚，一度想到出家为僧，并以此为借口试探郑成功，但并不为其所动，甚至郑成功让其自行募兵，升官无望的施琅直接剃头示威，从此不再参见郑成功。导致双方最终由渐行渐远到决裂的事件是“曾德事件”，曾德原为郑芝龙麾下将领郑彩部将，郑芝龙降清后曾德后又在施琅麾下受节制，但两人关系并不融洽，施琅因言获罪被郑成功解除兵权后曾德利用往日关系脱离施琅改投郑成功营中充当亲随，施琅知道后极为愤慨，立即派人捉回曾德并下令处死，郑成功“驰令勿杀”但施琅仍然命人立即处死曾德，双方就此裂痕加深无法挽回。
对于施琅抗命擅杀旧将的行为郑成功极为愤怒，认为他这是谋反举动，派人包围了施琅府宅并拘捕施琅父子三人，命不该死的施琅竟然在一些亲信及当地居民帮助下神鬼未觉地逃出郑氏地盘来到清军辖区，消息传出后郑成功直接处死了施琅之弟施显，施琅之父施大宣。
得知父亲与弟弟被处死后施琅义无反顾地再次投奔清朝，至此与郑氏结下死结，也为日后施琅在东南沿海为清朝立下汗马功劳埋下伏笔，作为一个将领，他是由相当不错的才干，但同时性格上恃才傲物的特点也导致了他得意时意气风发，失意时出言发泄，这样的人物往往需要一个驾驭人才的高手才能扬长避短发挥其全部光芒，而不论李成栋还是郑成功，作为地方大员往往有格局上的狭隘，或出于自私自利或受阻于全局观念，往往无法让施琅这样的人尽善，最后也是康熙皇帝的恩威并施很好地收服了这匹特立独行的烈马，台海日后的历史结局也是由这段个人恩怨不断发酵而 导致，这也是很多意想不到的。
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