STTT！南方医科大学姜勇等团队改造抗菌肽，治疗脓毒症的效果更好

有效杀灭病原菌是脓毒症治疗的关键。尽管各种抗感染药物已用于治疗脓毒症，但由于缺乏特定的细菌靶向递送系统，治疗效果在很大程度上受到限制。本研究旨在开发专门针对病原菌的抗菌肽，用于治疗脓毒症。

2022年7月25日，南方医科大学姜勇及刘爱华共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“Identification of heptapeptides targeting a lethal bacterial strain in septic mice through an integrative approach”的研究论文，该研究从盲肠结扎和穿刺 (CLP) 模型的小鼠中分离出致死菌株大肠杆菌 MSI001，并通过基于噬菌体展示技术和高通量测序 (HTS) 的综合生物信息学方法作为靶标筛选细菌结合七肽。通过文库的七肽频率标准化后，获得了与大肠杆菌MSI001 具有高亲和力的七肽结合。

选择具有代表性的七肽VTKLGSL（VTK）与抗菌肽LL-37融合，构建特异性靶向抗菌肽VTK-LL37。该研究发现，与 LL37 相比，VTK-LL37 在体外显示出显著的抑菌活性和对生物膜形成的抑制作用。体内实验表明，VTK-LL37 显著抑制细菌生长，降低 HMGB1 表达，减轻重要器官损伤，提高接受 CLP 建模的小鼠的存活率。此外，通过蛋白质组学方法将膜 DEGP 和 DEGQ 鉴定为 VTK 结合蛋白。该研究为靶向杀灭病原体提供了一种新策略，有助于精准医疗时代脓毒症的治疗。

脓毒症是由病原体感染引起的全身炎症反应综合征，可进一步发展为感染性休克，可能导致多器官衰竭（MOF）。目前，脓毒症已成为重症监护病房（ICU）患者死亡的主要原因。脓毒症的住院死亡率可达15-50%，对人类健康构成有害威胁，并在全球范围内造成沉重的社会和经济负担。寻找控制脓毒症的有效方法已成为临床生物科学家和医生的重要目标。

病原体感染是脓毒症的根本原因。早期有效地抑制或杀死病原体对于预防和治疗脓毒症至关重要。众所周知，不同病原体对抗菌药物的敏感性、器官分布特点等生物学行为不同，导致脓毒症临床表现和预后不同。目前，各种市售抗菌药物均存在靶向性不强、病灶浓度低等突出缺陷，导致疗效低、毒性大、副作用多、耐药多等问题。精准医疗时代，靶向药物设计得到深入发展，高效、足够安全成为靶向药物设计的主要目标。因此，开发靶向抗菌药物递送系统作为预防和治疗脓毒症的新策略非常重要。

CLP 小鼠致病菌株的鉴定（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

噬菌体展示技术最初于 1985 年作为一种高效的筛选系统被引入。作为筛选结合伴侣的有力工具，噬菌体展示已广泛应用于血脑屏障 (BBB) 穿梭肽的发现、抗体的鉴定，抗原表位筛选，新疫苗和药物的开发以及用于药物递送的肽的表征。随着新一代测序（NGS）和生物信息学技术的发展，应用噬菌体展示技术获得用于构建靶向细菌的“生物导弹”的高亲和力肽具有广阔的前景。

抗菌肽作为一类生物活性小分子肽，是由包括人体在内的生物体的免疫防御系统产生的。来自人类的抗菌肽 LL-37 被发现通过增加细菌的膜通透性、中和内毒素和抑制促炎因子的产生而具有广谱抗菌活性。因此，LL-37被认为是开发新型抗菌药物的理想模板或分子骨架。

为了开发针对脓毒症的靶向抗菌治疗的系统方法，在本研究中，从脓毒症小鼠中分离出一株具有遗传鉴定的致死细菌新菌株，并通过结合噬菌体展示技术、高通量测序 (HTS) 和生物信息学分析的系统方法获得了对该细菌具有高亲和力的七肽。将与致死细菌结合的高亲和力七肽与 LL37 融合以获得功能性杂合肽，并在体外和体内评估其抗菌活性。总之，该研究为脓毒症精准治疗的系统解决方案提供了一种新策略。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41392-022-01035-6