深圳先进技术院龚萍/张鹏飞/蔡林涛《Angew》：“AIE纳米气体炸弹”促进肿瘤低温光热治疗

光热疗法（PTT）利用光热转换剂（PCAs）将光能转化为热能，以消融肿瘤细胞，该方法具有治疗时间短、疗效显著等优点。然而，PTT存在着热扩散现象，即激光照射所产生的高温（高于45 °C）在消融肿瘤细胞的同时可能会对周围正常组织造成不可避免的损伤，进而引发炎症性疾病。因此，在低温光热（低于45 °C）作用下消融癌细胞可能是一种有前景的治疗策略。但当治疗温度低于45 °C时，热休克蛋白（HSPs）的表达上调并导致癌细胞对激光照射产生热耐受，其消融效果远没有达到预期水平。因此，抑制HSPs的合成能够降低肿瘤细胞的耐热性，减少对附近正常细胞组织的损伤，从而提升低温PTT的治疗效果。

日前，中国科学院深圳先进技术研究院医药所纳米医疗技术研究中心龚萍研究员、蔡林涛研究员、张鹏飞副研究员与香港科技大学唐本忠院士及湘潭大学陈华杰教授合作，利用NIR-II AIE聚合物PBPTV和一氧化碳（CO）载体聚合物mPEG(CO)的自组装制备了一种智能纳米炸弹（PBPTV@mPEG(CO)）。该智能纳米炸弹可在过氧化氢（H2O2）过表达的肿瘤微环境中爆炸，向癌细胞释放CO，显著抑制HSPs的表达，从而提高低温PTT的抗肿瘤效率（图1）。相关工作以“H 2O 2-Responsive NIR-II AIE Nanobomb for Carbon Monoxide Boosting Low-Temperature Photothermal Therapy”发表在《Angewandte Chemie International Edition》。

图1. （A）mPEG(CO)合成路线示意图，（B）由mPEG(CO)和PBPTV组成的纳米炸弹示意图。（C）纳米炸弹低温治疗过程示意图。

通过结构和性能表征可以发现，该纳米炸弹的微观形貌呈球形，粒径约为71 nm。在550～850 nm处有较宽的吸收，最大吸收波长为810 nm（图1A）。在808 nm激光的激发下，该纳米炸弹显示出以970 nm为中心的强荧光，延伸至NIR-II区。进一步对纳米炸弹的光热性能进行研究可以发现，体外光热实验中纳米炸弹在808 nm激光照射下表现出良好的光热效应：3 min内可以将2.5 mg/mL纳米炸弹的温度提高到76.5 °C，光热转换效率（PCE）高达38.1%。并且在光热效应作用下，纳米炸弹的稳定性和活性均维持不变。

图2. （A）纳米炸弹溶液的紫外吸收（蓝色）和荧光发射（红色）光谱。（B）TEM和DLS测得的粒径。（C）纳米炸弹的EDS元素分析图。（D）808 nm近红外照射下FILR相机记录的升温曲线。

通过体外实验来验证纳米炸弹的CO释放能力。在没有H 2O 2的情况下，CO很少被释放出来。随着H 2O 2浓度接近肿瘤细胞的表达水平，纳米炸弹以1494/s的速度猛烈释放CO（图3A）。进一步，通过CO荧光探针评估细胞内CO的释放量发现，纳米炸弹仅在4T1培养的癌细胞（而非正常细胞（293T））中检测到强荧光信号，表明纳米炸弹可在高H 2O 2水平的肿瘤微环境中选择性释放CO气体（图3B）。这主要是由于在肿瘤微环境中，过度分泌的H 2O 2在FeCO的催化下通过Fenton-like反应扩散到纳米炸弹上，优先分解为•OH自由基，强氧化的•OH自由基进一步氧化并与Fe中心竞争协调，导致CO从Fe中心释放。而逐渐释放的CO可有效抑制低温PTT（43 °C）过程中HSPs的表达升高（图3D），破坏肿瘤热阻，诱导肿瘤凋亡（图3C）。

图3. （A）纳米炸弹水溶液中CO的释放。（B） CO在肿瘤细胞和正常细胞中的表达。（C）癌细胞的存活情况。(B)不同组中HSP70的表达量。

考虑到优异的体外治疗效果，研究者采用4T1荷瘤小鼠模型进一步验证了纳米炸弹的体内低温PTT效率。在瘤内注射纳米炸弹后，用808 nm激光照射肿瘤，使其温度保持在~ 43 °C。与对照组相比，CO治疗/低温PTT联合治疗具有较好的抑瘤效果，肿瘤体积持续缩小（图4B，D）。此外，通过监测实验小鼠的体重来评估纳米炸弹的副作用，结果显示，纳米炸弹没有明显的体重下降或异常（图4C），表明纳米炸弹没有明显的体内毒性。进一步分析肿瘤组织中的HSPs水平可以发现（图4E和4F）：随温度升高，空白组和PBPTV组肿瘤组织中HSPs表达量明显增加；然而，在纳米炸弹存在的情况下，HSPs的表达水平被显著抑制。

图4. （A）荷瘤小鼠光热治疗图及NIR-II荧光成像图。（B）小鼠18天内肿瘤体积变化曲线。（C）治疗期间小鼠体重变化。（D）治疗后肿瘤分离图。（E）肿瘤组织染色切片显示不同处理下HSP70表达。（F）不同条件下荧光强度存在显著差异。

小结:研究者开发了一种NIR-II AIE纳米炸弹，可在肿瘤微环境下触发释放大量CO，所释放的CO可抑制热处理后癌细胞中热休克蛋白（HSPs）的表达上调，从而增强基于光热转换剂的低温（43 °C）PTT性能。

全文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.202207213

来源：高分子科学前沿

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