具有毛细胞样特征的间变性星形细胞瘤--IDH野生型胶质瘤新分类

毛细胞星形细胞瘤（Pilocytic astrocytoma，PA）占所有胶质瘤的5%，占儿童脑肿瘤的25%，是儿童常见原发性脑肿瘤。PA的预后较好，10年总生存率约95%。PA的分子遗传学特征是MAPK通路单一信号分子的遗传改变，如BRAF-KIAA1549融合、BRAF V600E突变，或NF1、FGFR1、NTRK等改变。目前，BRAF融合被视为PA的分子遗传学标志，且与有利预后相关。小部分发生于年龄较大患者的PA具有间变性组织学特征，包括核异型性增加、核分裂活性增强、显著的内皮细胞增生和/或栅栏状坏死。此类肿瘤具有更强的侵袭性，预后较差。2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类中将此类肿瘤定义为毛细胞星形细胞瘤伴间变，但此类肿瘤的定义和分级仍有待进一步研究。2018年发表的一项研究分析了102例经组织学诊断的间变性毛细胞样星形细胞瘤，分析了肿瘤的临床及组织学特征、DNA甲基化特征及特定基因突变频率。为明确此类肿瘤的分类，探索靶向治疗手段提供了较好的依据。

DNA甲基化特征

本研究对102例经病理学诊断的间变性毛细胞性星形细胞瘤进行了DNA甲基化分析，并将既往已行甲基化检测，明确其分类的158例肿瘤作为对照。其中83例（81%）构成一组，被命名为甲基化分类的具有毛细胞样特征的间变性星形细胞瘤（MC AAP），其余19例肿瘤根据甲基化结果，归为其他类型的肿瘤。

图1：利用甲基化芯片对102例组织学诊断的间变性毛细胞星形细胞瘤（黑色）进行检测。其中83例构成单独的一组，命名为MC AAP。其余19例归为其它胶质瘤。

临床特征

间变性毛细胞样星形细胞瘤好发于后颅窝（74%），位于小脑者最常见。另有17%位于幕上，7%位于脊髓。接受手术时，患者的平均年龄为41.5岁，仅有11%的患者在20岁以下。无性别分布差异。在可供研究的67例肿瘤中，有42例为首次手术且既往无肿瘤病史。另有25例为二次手术所取得，其中14例初次手术的病理分级未知，8例初次手术诊断为低级别胶质瘤（其中6例为毛细胞星形细胞瘤），仅3例诊断为间变性毛细胞星形细胞瘤。在这25名患者中，18名患者在首次手术10年内行二次手术，4名患者两次手术的时间间隔大于10年。另有1例患者确诊为NF1，1例患者疑似为NF1。

图2：MC AAP的好发部位和年龄分布

免疫组化特征

本研究分析了74例肿瘤的病理学特征，包括肿瘤细胞形态、核异型性、有丝分裂指数、坏死、肿瘤血管形成、嗜酸性小体/Rosenthal纤维的存在等等。

图3：MC AAP的组织学特点

本研究分析了胶质瘤常用标志物如ATRX、BRAF V600E、H3 K27M和IDH1 R132H在肿瘤中的表达。有44%（24/54）的MC AAP存在细胞核ATRX表达缺失。分别仅有1例肿瘤BRAF和H3K27M染色阳性。所有样本IDH1 R132H免疫组化染色均为阴性。

分子遗传学特征

MC AAP最常见的基因突变是MAPK通路相关基因改变，有75%的肿瘤（49/65）至少存在一种MAPK信号通路特征性基因改变，最常见的改变是NF1突变（20/67，30%），另外有20%（15/74）的肿瘤存在BRAF融合，19%（12/64）的肿瘤存在FGFR1突变（其中11例为常见突变位点K656E/N，N546D/K，另有1例为基因融合）。上述MAPK通路相关基因改变是互斥的，仅有1例同时存在NF1和FGFR1突变。TERT启动子突变和ATRX突变好发于弥漫性胶质瘤，在MC AAP中，ATRX突变的频率很高，达到45%。而TERT启动子突变发生的频率较低，仅有2%，且与ATRX突变相互排斥。有46%的MC AAP的MGMT启动子甲基化呈阳性，而46%的肿瘤启动子甲基化呈阴性，其余无法评估。

图4：MC AAP的分子遗传学特点

染色体异常

拷贝数分析显示，MC AAP存在较为复杂的拷贝数改变，其中88%的肿瘤存在3种及以上的染色体结构异常。其中，最常见的是CDKN2A/B的缺失（66/83，80%），这通常与染色体9p的大片段缺失或其他复杂改变相关（41/83，49%）。另外，在74例可评估肿瘤中，有15例存在BRAF融合，表现为染色体7q的串联重复。其余反复出现的拷贝数改变是12q（27%）和17q（33%）的改变，以及1p（19%）、8p（23%）、19q（22%）的缺失。7例患者存在CDK4扩增（8%），4例存在MDM2扩增（5%）。但未观察到GBM常见的MDM4、PDGFR、EGFR、CDK6和MET的扩增。

预后因素

在83例MC AAP患者中，有41例可获得完整的随访数据。截至最后一次随访，有18例（44%）患者死亡，23例（56%）患者生存。本病的预后差于PA、PXA和IDH突变型间变性星形细胞瘤，与IDH突变型GBM相似，优于IDH野生型GBM。存在特征性MAPK通路基因突变的MC AAP患者的预后较好。但分别比较存在特定MAPK通路基因突变（BRAF、NF1或FGFR1突变）与不存在MAPK通路基因突变患者的预后，其结果均无显著差异。比较MGMT甲基化与非甲基化患者，以及ATRX突变阳性及阴性患者的预后，结果均无显著差异。

图5：MC AAP与其他胶质瘤的预后对比

诊断要点

AAP主要与毛细胞星形细胞瘤（特别是成人患者和复发患者）、幕下胶质母细胞瘤鉴别，也需要通过免疫组化与分子病理检测与多形性黄色星形细胞瘤PXA、GBM、弥漫中线胶质瘤DMG等肿瘤鉴别。

图6：MC AAP的诊断与鉴别示意图

参考文献：Annekathrin Reinhardt et al. Anaplastic astrocytoma with piloid features, a novel molecular class of IDH wildtype glioma with recurrent MAPK pathway, CDKN2A/B and ATRX alterations. Acta Neuropathologica (2018).

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编译：刘亚静

审校：张俊平