帕博利珠单抗的KEYNOTE-177—一个支点撬起整个CRC星球

KEYNOTE-177研究数据结果首次发布暨帕博利珠单抗一线治疗结直肠癌适应症中国获批一周年

完美的6月

两年前的6月，

KEYNOTE-177无进展生存期（PFS）分析结果惊艳亮相2020年ASCO¹，

同月，全文刊登于《新英格兰医学》²。

2021年ASCO-GI发布KEYNOTE-177 PFS2数据分析结果³，

同年4月，《柳叶刀肿瘤》发表HRQoL（健康相关生活质量）分析结果⁴ 。

2021年，又是一个6月，

ASCO发布KEYNOTE-177的总生存期（OS）数据分析结果⁵；

2021年6月8日，基于KEYNOTE-177研究结果，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准帕博利珠单抗单药一线治疗不可切除或转移性MSI-H/dMMR结直肠癌（CRC）。

KEYNOTE-177可能是在结直肠癌，甚至实体瘤肿瘤免疫治疗领域最成功、最具有里程碑意义的一个III期临床研究，不仅因为它选择的微卫星不稳定或错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）是目前极其精准的肿瘤免疫治疗生物标志物，不仅因为帕博利珠单抗单枪匹马就全面打败了化疗+/-靶向药物“联军”，也不仅因为KEYNOTE-177开启了转移性CRC（mCRC）免疫治疗的新纪元。

KEYNOTE-177的里程碑意义在于它全面撬动了CRC免疫治疗；它是一个支点，更是一个巨人！

因为KEYNOTE-177,

mCRC被定义为

MSI-H/dMMR和非MSI-H/pMMR两大类疾病。

因为KEYNOTE-177，

2021年，中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南将MSI-H/dMMR型初始不可切除mCRC单列。

因为KEYNOTE-177,

转移性CRC的治疗格局发生剧变，

而局部晚期CRC，乃至早期CRC的整体治疗理念和治疗策略

也可能面临不可避免的颠覆性改变。

今年6月5日，《新英格兰医学》刊登了一项来自纪念斯隆凯特林癌症中心，评估PD-1免疫检查点抑制剂应用于局部晚期直肠癌患者的II期临床研究。

研究结果显示⁶，仅PD-1抑制剂单药新辅助治疗就可以让所有12例II/III期的dMMR直肠癌患者获得临床完全缓解，在没有任何放化疗和手术的情况下，所有患者在随访期间（6-25个月）没有报告肿瘤进展或复发。

站在“巨人肩膀”上，这个II期临床研究有望彻底颠覆局部晚期dMMR直肠癌患者的治疗策略。

在KEYNOTE-177研究结果首次发布两周年暨帕博利珠单抗一线治疗MSI-H/dMMR不可切除或转移性CRC中国适应证获批一周年之际，医脉通特邀江苏省肿瘤医院朱梁军教授为我们深度剖析KEYNOTE-177给肿瘤免疫治疗带来的变革、启发和启迪。

专家简介

朱梁军教授

• 江苏省肿瘤医院内科主任医师

• 中国医疗保健国际交流促进会消化道肿瘤多学科（MDT）分会常委

• 中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会第一届内科治疗专业委员会委员

• 中国医药教育协会腹部肿瘤结直肠癌分会委员

• 首届中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会常务委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌、神经内分泌肿瘤、临床研究专家委员会委员

• 中华结直肠癌MDT联盟江苏分盟主席

• 江苏省肿瘤防治联盟大肠癌专家委员会副主任委员

• 江苏省医师协会结直肠专委会委员

• 江苏省抗癌协会大肠癌专业委员会委员

• 江苏省医学会第二届胰腺病学分会委员会委员

• 江苏省医学会胰腺病学分会胰腺癌学组成员

• 国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会结直肠癌组专家

• 《Annals of Oncology》肿瘤学年鉴（中文版）杂志编委

完美的研究，完美的开端

朱梁军教授

KEYNOTE-177研究首次发布的PFS分析结果显示，帕博利珠单抗单药一线治疗晚期MSI-H/dMMR CRC患者的中位PFS达到16.5个月，较化疗组+/-靶向治疗药物的8.2个月翻了一倍。后续公布的研究结果显示，帕博利珠单抗单药治疗组的PFS2、3年OS率和HRQoL等数据都显著优于化疗组。这一治疗方案改变了晚期CRC治疗现状，得到了美国国家综合癌症网络（NCCN）指南和CSCO指南的一致推荐。

毫无疑问，KEYNOTE-177是近乎完美的，而其成功的关键正是在于它找到了释放肿瘤治疗疗效的一把“金钥匙”，也就是目前CRC免疫治疗中最精准的疗效预测生物标志物MSI-H/dMMR。

MSI-H/dMMR实体瘤患者是一类特殊人群，这类患者异质性非常强，对常规化疗不敏感，相反由于在肿瘤组织内有大量的淋巴细胞浸润，而对免疫治疗有非常良好的反应。KEYNOTE-177研究选择了这批人群作为切入点，为我们展示了免疫治疗惊艳的疗效。

KEYNOTE-177是一个近乎完美的研究，为CRC免疫治疗带来了一个近乎完美的开端。

KEYNOTE-177在弥补这一小部分CRC患者人群治疗不足的同时，偶然间，也开启了一个CRC治疗的全新世代。然而，偶然之中却藏有深刻的必然。

KEYNOTE-177：医学和社会价值高于商业利益

朱梁军教授

MSI-H/dMMR人群仅占所有mCRC的5%，所以开发针对这部分小众患者的药物，药物的商业价值是不大的，甚至几乎是没有的。但医药企业仍然为针对这部分人群的研究投入了大量的精力、人力、物力，以探索证明更优的治疗方案，给患者带来临床获益甚至治愈的机会，这是不容易的，是值得称道和尊重的。

因为这样的探索，当前在中国乃至全球，对于MSI-H/dMMR晚期CRC患者，临床的一线治疗首选方案已经是帕博利珠单抗单药。如果这些患者一线未接受免疫治疗，那么后线选择仍然推荐使用帕博利珠单抗为代表的免疫治疗。在本院接受免疫治疗的晚期CRC患者中，无论是一线还是后线的治疗，都有完全缓解（CR）且疗效持续超过三年的病例；免疫治疗给这些患者带来了非常好的疗效和生活质量，挽救了患者和整个家庭。

除了为延长患者生命带来的社会价值之外，KEYNOTE-177带来的医学上的价值也是显而易见的。KEYNOTE-177重新定义了晚期CRC疾病，改变了整体治疗理念。

所以，KEYNOTE-177为提升mCRC治疗水平，延长患者生存，改善患者生存质量所带来的医疗和社会价值远大于它为企业带来的商业价值。希望未来有更多的临床研究能够像KEYNOTE-177等研究一样从探寻科学问题出发，立足社会，以人为本，根据不同的具体需求来解决民生问题，解除患者痛苦，而不是单纯追求利润。这也是医学发展的主要宗旨和目的。

“站在巨人肩膀上”改变整个世界

朱梁军教授

KEYNOTE-177重新定义了晚期CRC这个疾病，也让帕博利珠单抗成为MSI-H/dMMR mCRC一线治疗的基石。这是KEYNOTE-177带来的一个重要的医学价值。

在KEYNOTE-177研究中，帕博利珠单抗一线治疗MSI-H/dMMR mCRC患者的客观缓解率（ORR）达到了45.1%，但是临床医生和研究者还没有感到满足并未止步于此，而提升疗效的方法，就是在帕博利珠单抗治疗的基础上做加法。我们希望通过免疫联合靶向治疗、抗血管生成治疗以及双免疫治疗等手段来克服MSI-H/dMMR肿瘤的异质性，达到更高的ORR，更长的PFS和OS。

比如，在国内，我们正在开展的一项EGFR单抗联合免疫药物一线治疗RAS野生型不可切除左半结肠癌肝转移患者的研究中，部分患者从不可切除转化为可切除，达到了无瘤状态，获得了非常好的生存和预后。

KEYNOTE-177带来的改变和震撼并非仅限于MSI-H/dMMR mCRC。在MSS/pMMR mCRC领域，围绕免疫治疗作为基石治疗的研究也已破土而出，初步结果令人鼓舞。

今年ASCO大会上公布的KEYNOTE-651 Ib期研究结果提示，通过联合化疗的方式可以将对免疫治疗不敏感的冷肿瘤变为敏感或相对敏感的热肿瘤，达到提高疗效的目的。

编者注：在今年ASCO大会上，KEYNOTE-651 Ib期研究公布的队列B和队列D结果显示，帕博利珠单抗联合mFOLFOX7（5-FU+亚叶酸钙+奥沙利铂）或mFOLFIRI（5-FU+亚叶酸钙+伊立替康）一线治疗 MSS/pMMR人群的ORR达到61%，中位PFS接近9个月，中位OS接近29个月；二线治疗的ORR达到25%，中位PFS达到8.3个月，中位OS达到25.1个月⁷。

在国内，我们也正在开展一项PD-1抑制剂联合EGFR单抗治疗RAS野生型MSS/pMMR晚期CRC的研究。该研究入组了19例患者，有效率接近90%。另外，浙江大学医学院附属第二医院牵头开展了一项PD-1抑制剂联合贝伐珠单抗治疗RAS突变晚期CRC的研究，也取得了85%左右的有效率。

今年6月5日《新英格兰医学》刊登的针对局部进展期dMMR直肠癌的研究也是一个很好的例子，表明KEYNOTE-177带来的改变已延伸、覆盖整个CRC治疗领域。

作者感悟

KEYNOTE-177展示了免疫治疗的威力和美丽，

她的完美在于简单，但源于精准，

她的精髓在于心无旁骛地追求科学，

在国内免疫治疗蓬勃发展时，

不忘KEYNOTE-177代表的初心。

KEYNOTE-177也带动了整个CRC免疫治疗，

点燃了CRC疾病全程免疫治疗的“生态链”，

“站在巨人肩膀上”的革命性研究正在复制KEYNOTE-177的成功，

为治疗领域带来深远变革。

这就是KEYNOTE-177的光芒

值得永存的光辉!

KEYNOTE-177也促进了其它消化道肿瘤的精准免疫治疗。

MSI-H/dMMR胃癌、食管癌、胰腺癌

或在临床实践中获得了精准化医疗条件，

或在指南中被推荐选用免疫治疗；

KEYNOTE-177的身影，

伴随KEYNOTE在食管癌、胃癌、肝癌的研究

590，811，181，394，524……

那些对常人看似毫无意义的三位数，

却串起一盏盏夜灯，

为夜行者照亮探索消化道肿瘤治疗的“蜀道”；

为患者，

带来生命的密码、前行的信心和光明的希望。

KEYNOTE-177， 生日快乐！

参考文献

1. Thierry André. First-line therapy of pembrolizumab versus standard of care (SOC) in microsatellite instability-high/mismatch repair deficient metastatic colorectal cancer: The phase III, KEYNOTE-177 study. 2020 ASCO, LBA4.

2. André T, Shui K-K, Kim TW, et al. Pembrolizumab in microsatellite-instability–high advanced colorectal cancer. N Engl J Med 2020; 383: 2207-18.

3. Kai-Keen Shiu, Thierry Andre, Tae Won Kim, et al. Phase III randomized study of pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high advanced colorectal cancer. 2021 ASCO GI, Abstract 6.

4. Thierry Andre, Mayur Amonkar, Josephine M Norquist, et al. Health-related quality of life in patients with microsatellite instability-high or mismatch repair deficient metastatic colorectal cancer treated with first-line pembrolizumab versus chemotherapy (KEYNOTE-177): an open-label, randomised, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol. 2021; 22(5):665-677.

5. Thierry Andre, et al. Final overall survival for the phase III KN177 study: Pembrolizumab versus chemotherapy in microsatellite instability-high/mismatch repair deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC). 2021ASCO, Abstract 3500.

6. Cercek, A. PD-1 Blockade in Mismatch Repair–Deficient, Locally Advanced Rectal Cancer，N Engl J Med，June 5, 2022, DOI: 10.1056/NEJMoa2201445

7. Richard D. Kim, Pembrolizumab (pembro) plus mFOLFOX7 or FOLFIRI for metastatic colorectal cancer (CRC) in KEYNOTE-651: Long-term follow-up of cohorts B and D. 2022 ASCO Abstract 3521

审校：游士

排版：游士

执行：游士

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