六篇顶级文章！秦成峰/陈薇/张文宏等表明新冠疫苗加强针安全可靠

截至到 2022 年 5 月，COVID-19 大流行已夺去超过 628 万人的生命，全球确诊病例超过 5.24 亿。最近出现的严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 的高度传染性 Omicron 变体引发了确诊病例和死亡人数的又一次大幅增加。十种 COVID-19 疫苗已获世界卫生组织（WHO）批准紧急使用，包括两种 mRNA 疫苗 BNT162b2 和 mRNA-1273，以及两种中国灭活疫苗 CoronaVac 和 BBIBP-CorV。然而，疫苗诱导的病毒中和抗体滴度的迅速下降以及包括 Alpha、Beta、Delta 和 Omicron 在内的关注变体 (VOC) 的不断出现，为消灭 COVID-19 大流行带来了前所未有的挑战。

2022年6月14日，军事科学院秦成峰，广州呼吸健康研究所赵金存及沃森生物黄镇共同通讯在Cell Research 在线发表题为“Safety and superior immunogenicity of heterologous boosting with an RBD-based SARS-CoV-2 mRNA vaccine in Chinese adults”的研究论文，该研究报告了在接种过两剂灭活疫苗的中国成年人中使用 AWcorna（mRNA 候选疫苗） 进行第三剂异源加强免疫的安全性和免疫原性。随机临床试验 (ChiCTR2100053701) 招募了 300 名成年人（年龄 ≥ 18 岁）。所有符合条件的受试者都接受了用灭活疫苗 CoronaVac 或 BBIBP-CorV 进行的 2 剂初免疫苗接种。

该研究发在使用 CoronaVac或 BBIBP-CorV 初始疫苗接种后使用 AWcorna 进行异源加强免疫是安全的，并且比同源加强免疫更具免疫原性，可以防止循环的 Delta 和 Omicron 变体。尽管 AWcorna 加强剂在预防 SARS-CoV-2 和其他 VOCs 感染方面的疫苗有效性仍有待确定，但针对 WT 和 VOCs 的强效中和抗体的诱导，以及可负担的安全性，支持紧急使用AWcorna在中国作为异源加强剂。应该需要一种更有效的 mRNA 疫苗和改进的加强剂策略，以满足阻止中国正在进行的 Omicron 疫情和全球 COVID-19 大流行的紧迫和巨大需求。

另外，2022年5月20日，军事医学科学院陈薇及江苏省疾病预防控制中心朱凤才共同通讯在Lancet Respiratory Medicine（IF=31）在线发表题为“Safety and immunogenicity of heterologous boost immunisation with an orally administered aerosolised Ad5-nCoV after two-dose priming with an inactivated SARS-CoV-2 vaccine in Chinese adults: a randomised, open-label, single-centre trial”的研究论文，该研究进行了一项随机、开放标签、对照试验，以评估中国成年人（≥18 岁）口服雾化 5 型腺病毒载体 COVID-19 疫苗 (Ad5-nCoV) 进行异源加强免疫的安全性和免疫原性（之前曾接受过两剂灭活的 SARS-CoV-2 疫苗——Sinovac CoronaVac）。该研究发现，对于以前曾接受过两剂 CoronaVac 作为主要系列疫苗接种的成人，使用口服雾化 Ad5-nCoV 的异源加强疫苗是安全且具有高度免疫原性的。

2022年1月27日，江苏省疾病预防控制中心朱凤才与军事医学科学院陈薇共同通讯在Nature Medicine 在线发表题为“Heterologous AD5-nCOV plus CoronaVac versus homologous CoronaVac vaccination: a randomized phase 4 trial”的研究论文，该研究评估了重组腺病毒 5 型 (AD5) 载体 COVID-19 疫苗 Convidecia 作为异源加强剂与 CoronaVac 作为同源加强剂在之前接种过 CoronaVac 的成人中的安全性和免疫原性，这是一项正在进行的、随机的、观察者盲的、平行的-对照4期试验（NCT04892459）。在过去 3-6 个月内接种过两剂 CoronaVac 的成年人接种了 Convidecia (n = 96) 或 CoronaVac (n = 102)；在过去 1-3 个月内接种过一剂 CoronaVac 的成年人也接种了 Convidecia (n = 51) 或 CoronaVac (n = 50)。共同主要重点是疫苗接种后 28 天内发生的不良反应和加强疫苗接种后 14 天内针对活的野生型 SARS-CoV-2 病毒的中和抗体的几何平均滴度 (GMT)。接种疫苗后的不良反应在 Convidecia 接受者中明显更频繁，但在所有治疗组中通常为轻度至中度。在之前接受过一剂或两剂 CoronaVac 的参与者中，与使用 CoronaVac 的同源加强相比，使用 Convidecia 进行异源加强可显著增加针对 SARS-CoV-2 的中和抗体的 GMTs。这些数据表明，在使用 CoronaVac 初始疫苗接种后使用 Convidecia 进行异源加强免疫是安全的，并且比同源加强免疫更具免疫原性。

2021年12月7日，复旦大学公共卫生学院余宏杰课题组联合中国科兴控股生物技术有限公司、江苏省疾病预防控制中心、河北省疾病预防控制中心在Lancet Infectious Diseases （IF=25）在线发表题为“Immunogenicity and safety of a third dose of CoronaVac, and immune persistence of a two-dose schedule, in healthy adults:interim results from two single-centre, double-blind, randomised,placebo-controlled phase 2 clinical trials”的研究论文，该研究发现CoronaVac的两剂次基础免疫可产生良好的免疫记忆。虽然中和抗体滴度在第二剂6个月后接近或低于阳性检测阈值，但两剂次基础免疫后8个月接种第三剂次能有效诱导针对新冠病毒的特异性免疫反应，促使中和抗体水平显著回升。与接种两剂次基础免疫相比，加强免疫可提供更持久的免疫力和更高水平的保护。未来需进一步研究灭活疫苗针对新冠病毒变异株的中和能力，以及在真实世界中的疫苗保护效果。

2021年12月3日，北京大学谢晓亮，曹云龙，首都医科大学金荣华及复旦大学余宏杰共同通讯在Cell Research 在线发表题为“Humoral immunogenicity and reactogenicity of CoronaVac or ZF2001 booster after two doses of inactivated vaccine”的研究论文，该研究为了评估异源第三剂 ZF2001 或同源第三剂 CoronaVac 对疫苗诱导的 VOC 抗体的影响，在北京地坛医院的医疗保健专业人员中进行了一项单中心、开放标签、随机对照临床试验，参与的试验人员在 4-8 个月前以 28 天的间隔接受了两剂 CoronaVac。符合条件的参与者被随机分配接种一剂 CoronaVac 或 ZF2001 疫苗或不进行干预 (1:2:1)。该研究发现CoronaVac 或 ZF2001 疫苗的第三剂迅速诱导了体液免疫原性；ZF2001 诱导的体液免疫反应高于 CoronaVac。所有组中的 GMT 针对原型菌株都高于针对 Gamma、Beta 和 Delta 变体。针对四种 SARS-CoV-2 毒株的体液免疫反应的差异不因年龄组（40 岁以上或 40 岁以下）而异。无论第二剂和第三剂之间的间隔是 4-5 个月还是 6-8 个月，疫苗类型的抗体水平增加没有差异。 重要的是，这两种三剂量方案的耐受性良好。最常见的不良反应是局部注射部位反应，所有不良反应均为 1 级。值得注意的是，该研究的参与者是年轻人，因此该结果不一定扩展到不同的风险群体，例如免疫抑制个体或老年人群。需要在更大样本量的多中心研究中评估这些高危人群的加强剂量有效性。

2021年11月23日，复旦大学张文宏团队在Cell Research 在线发表题为“Recombinant protein subunit vaccine booster following two-dose inactivated vaccines dramatically enhanced anti-RBD responses and neutralizing titers against SARS-CoV-2 and Variants of Concern”的研究论文，该研究在单个中心（中国上海国家传染病医学中心 (NMCID) 华山医院）进行了这项前瞻性、开放标签研究，在健康成人中使用两剂灭活的全病毒疫苗（CoronaVac 或 BBIBP-CorV）在之前的初免疫苗接种后间隔 4-8 个月给药，以探索使用 25 μg 蛋白质亚单位疫苗进行第三次加强疫苗接种的安全性和免疫原性（ZF2001）。该研究发现，在两剂灭活全病毒疫苗作为“启动”注射后，第三种异源蛋白亚单位疫苗对健康成年人来说是安全且具有高度免疫原性的，这显著召回并增加了对 SARS-CoV-2 及变种的免疫反应（第三次给药后 14 天的抗体水平在第二次和第三次注射之间不同时间间隔的方案之间没有显著差异）。该研究结果的发现为建立未来针对 COVID-19 的全球异源接种促进策略提供了重要的证据。

到 2022 年 5 月，COVID-19 大流行已夺去超过 628 万人的生命，全球确诊病例超过 5.24 亿。最近出现的严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 的高度传染性 Omicron 变体引发了确诊病例和死亡人数的又一次大幅增加。十种 COVID-19 疫苗已获世界卫生组织（WHO）批准紧急使用，包括两种 mRNA 疫苗 BNT162b2 和 mRNA-1273，以及两种中国灭活疫苗 CoronaVac 和 BBIBP-CorV。然而，疫苗诱导的病毒中和抗体滴度的迅速下降以及包括 Alpha、Beta、Delta 和 Omicron 在内的关注变体 (VOC) 的不断出现，为消灭 COVID-19 大流行带来了前所未有的挑战。

特别是，重度突变的 Omicron 变体已经很好地表征了从大多数治疗性单克隆抗体以及来自恢复期患者或完全接种疫苗的个体的血清中逃脱。最近的研究表明，在大多数接受两剂灭活疫苗的中国人群中，针对 Omicron 的中和抗体不存在或检测不到，而 mRNA 疫苗 BNT162b2 的加强剂量在对 Omicron 的保护方面显示出显著优于同源加强剂。然而，这两种编码 SARS-CoV-2 的全刺突 (S) 蛋白的商业 mRNA 疫苗在中国大陆尚不可用。编码 SARS-CoV-2 S 蛋白受体结合域 (RBD) 的“中国制造”mRNA 候选疫苗 AWcorna（原名 ARCoV）正在多中心 III 期试验的最后阶段进行测试。

AWcorna 异源加强剂在中国成年人中的安全性和免疫原性（图源自Cell Research ）

在此，该研究报告了在接种过两剂灭活疫苗的中国成年人中使用 AWcorna 进行第三剂异源加强免疫的安全性和免疫原性。随机临床试验 (ChiCTR2100053701) 招募了 300 名成年人（年龄 ≥ 18 岁）。所有符合条件的受试者都接受了用灭活疫苗 CoronaVac 或 BBIBP-CorV 进行的 2 剂初免疫苗接种。在引发后约 6 个月时，所有受试者被随机分配到 AWcorna（n = 200；异源）或 CoronaVac（n = 100；同源）加强组。在 AWcorna 组中，中位年龄为 43.0 岁（四分位间距，IQR：36.5-49.0），CoronaVac 组为 40.0 岁（IQR：34.0-48.5）（P = 0.5165）。AWcorna 和 CoronaVac 组分别有 116 名 (58%) 和 55 名 (55%) 男性参与者 (P = 0.6208)。同时，基线时两组的体质指数（BMI）、生命体征和合并症无显著差异（均P > 0.05）。所有受试者在加强免疫前或加强免疫后0天、14 ± 2天、28 ± 2天连续完成入组疫苗接种和3次血液检查。随后，通过基于标准细胞病变效应 (CPE) 的测定法和 ELISA分别 在加强前、加强后 14 天和 28 天评估针对野生型 (WT) SARS-CoV-2 和 VOC 的中和和 IgG 抗体滴度。WHO 标准 IgG 抗体（NIBSC 代码 20/136）被用作所有血清学检测的参考样本。

正如预期的那样，在两组的所有参与者中，针对 WT SARS-CoV-2 的活病毒中和滴度均低于检测限。值得注意的是，AWcorna 加强剂对 WT SARS-CoV-2 的影响增加了 66.2 倍，在加强剂后 14 天和 28 天，几何平均滴度 (GMT) 分别达到 293.9 和 242.4，而 CoronaVac 加强剂组的 GMT 分别仅为 89.1 和 64.3。同样，针对 Delta 变体的中和抗体滴度在 AWcorna 和 CoronaVac 进行第三次加强免疫后也显著增加，而在加强免疫后 14 天和 28 天，Awcorna 组的 GMT 分别比 CoronaVac 组高 5.1 和 6.5 倍。此外，18-59 岁和 60 岁以上参与者的增长趋势相似。

尽管在两组中针对 Omicron 变体的中和抗体滴度与针对 WT 的抗体相比显著降低，但针对 Omicron 的 GMT 在 AWcorna 加强后 28 天保持为 28.1，而 CoronaVac 加强组中的 GMT 仅为 6.4。最重要的是，AWcorna 加强组中有 83.75% 的参与者达到了针对 Omicron 的中和抗体滴度的 1:8 阈值，而 CoronaVac 加强组中只有 35% 的参与者。此外，RBD 特异性 IgG 抗体滴度在两个加强组中也显示出急剧增加，并且 AWcorna 加强组的 GMT 在 14 天和 28 天都比 CoronaVac 加强组高 6.8 倍和 7.1 倍。总之，这些结果表明，与同源加强剂相比，使用 AWcorna 的异源加强诱导针对 WT、Delta 和 Omicron 变体的中和和 IgG 抗体更高。

此外，该研究观察了加强剂量 AWcorna 的安全性。在 30 分钟内和 0-14 天的窗口内记录了请求的局部和全身不良事件 (AE)，并在加强疫苗接种后 0-28 天内记录了主动的 AE。对于这两种疫苗，注射部位的疼痛是报告最多的局部 AE（发生率，IR：AWcorna 为 17%，CoronaVac 为 2%；P < 0.0001），主要是 1 级。发热是最常见的全身性 AE（IR：33.5%），其次是 AWcorna 组的头痛（IR：26.0%）和肌肉疼痛（IR：7.5%）。在 AWcorna 组的 200 名参与者中，共有 8 名受试者报告了 3 级发烧（IR：4%）。对于 CoronaVac 组，头痛是最常见的全身 AE（IR：7.0%），其次是发热（IR：4.0%）。两组均未报告严重不良事件（SAE）。

总的来说，目前的研究清楚地表明，使用 AWcorna 进行的第三剂异源加强是安全的，并且可以防止循环的 Delta 和 Omicron 变体。与 1 期试验相比，AWcorna 加强剂的局部和全身 AE 的总 IR 显示出显著改善，尤其是 3 级发热的 IR 降低到 4%，与其他两个批准的 mRNA 相当。AWcorna 的 1 期试验仅包括 20 名 18-59 岁的成年人（15 μg 组），而目前的队列招募了 200 名参与者，其中包括 10 名 60 岁以上的受试者。样本量的扩大和疫苗制造技术的改进促成了在目前的研究中观察到的改进的安全性。正在进行的有 28,000 名参与者的国际 3 期试验将提供更多关于 AWcorna 的安全性资料。

尽管 AWcorna 加强剂在预防 SARS-CoV-2 和其他 VOCs 感染方面的疫苗有效性仍有待确定，但针对 WT 和 VOCs 的强效中和抗体的诱导，以及可负担的安全性，支持紧急使用AWcorna在中国作为异源加强剂。应该需要一种更有效的 mRNA 疫苗和改进的加强剂策略，以满足阻止中国正在进行的 Omicron 疫情和全球 COVID-19 大流行的紧迫和巨大需求。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41422-022-00681-3