【有机】Nat. Commun.：铜催化前手性烯烃的不对称还原交叉偶联反应

导读：

近日，韩国成均馆大学Jaesook Yun与亚洲大学Hoseop Yun团队报道了铜催化两种前手性共轭烯烃的不对称还原偶联反应，从而合成了一系列具有多个相邻立体中心的有机硼衍生物。该反应具有操作简单、底物范围广泛、非对映和对映选择性出色等特点。相关研究成果发表在Nat. Commun.上（DOI: 10.1038/s41467-022-30286-8）。

（图片来源：Nat. Commun.）

正文：

烯烃是有机化学中易得的原料，也是过渡金属催化以及经典有机反应中常见的多功能前体。预官能团化偶联配偶体的传统金属（钯/镍）催化交叉偶联反应是构建C-C键的常用方法，而过渡金属催化不饱和π-底物的还原偶联反应是构建复杂分子另一种有效的策略。

过渡金属催化C-C(sp 3 )键的不对称构建一直是有机合成中的重要研究领域。虽然已开发诸多的合成策略，但对于C(sp 3 )-C(sp 3 )键的不对称构建仍具有挑战（Fig. 1a）。2020年，Gregory C. Fu课题组报道了 一种镍催化外消旋亲核试剂与亲电试剂的烷基-烷基双立体汇聚自由基偶联反应（Fig. 1b）。两种前手性烯烃分子间的还原偶联反应，代表了一种解决立体化学挑战的替代方法。然而，对于过渡金属催化两种烯烃分子间的还原偶联反应却很少被研究。2014年，Baran课题组开创了铁催化烯烃的交叉偶联反应，其中烯烃衍生的自由基中间体通过HAT/自由基重组被Michael受体捕获，从而实现了两种不同烯烃的还原偶联（Fig. 1b）。然而，对于不对称策略的开发，仍有待进一步的研究。

最近，Jaesook Yun以及其他课题组报道了铜催化烷基铜或烯丙基铜亲核试剂与Michael受体的共轭加成反应，该反应无需使用强碱性和预先形成的亲核试剂，如格氏试剂和有机锂试剂。然而，上述策略仅形成具有单个立体中心的烷基-烷基键。进一步将烷基铜-亲核试剂衍生物的空间位阻从一级增加到二级反应均未成功。2021年，Jaesook Yun课题组报道了铜催化前手性烷基亲核试剂的（非）对映选择性共轭加成反应（Fig. 1c）。受此启发，韩国成均馆大学Jaesook Yun与亚洲大学Hoseop Yun团队报道了一种铜催化两种前手性共轭烯烃（即烯炔和Michael受体）的不对称还原偶联反应，从而合成了一系列具有多个相邻立体中心的有机硼衍生物（Fig. 1d）。

（图片来源：Nat. Commun.）

反应条件的优化（Fig. 2）。首先，作者以末端烯炔1a与苯亚甲基丙二酸酯2a作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选。筛选结果表明，以CuCl作为催化剂，L6作为配体，B 2 pin 2 作为还原剂，LiOt-Bu作为碱，在THF溶剂中反应，可获得94%收率与93% ee的产物3a。

（图片来源：Nat. Commun.）

底物范围的扩展（Fig. 3）。首先，底物2中的R 2 为具有不同电性的芳基、杂芳基和烷基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物3a-3o，收率为55-94%，ee为87-96%，dr为90:10->98:2。其次，当末端烯炔底物R 1 为含有供电子基的芳基时，可获得高对映选择性的偶联产物；当末端烯炔底物R 1 为含有强吸电子基的芳基以及邻位取代芳基时，在condition A下仅获得较低对映选择性的产物。然而，当使用两当量的Michael受体2与1反应（condition B）时，含有强吸电子基取代芳基的末端烯炔，具有更高的收率和对映选择性。

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内烯炔还原偶联反应的底物范围（Fig. 4）。作者通过条件优化后发现，使用L5作为配体，一系列具有挑战的内烯炔衍生物，均可顺利进行反应。同时，(Z)-烯炔（4a）比(E)-烯炔具有更高的立体选择性，如产物5a。值得注意的是，可通过单反应操作直接构建含有三个连续立体中心的产物5a-5m。然而，亚乙基丙二酸酯与内烯炔偶联反应，仅获得较低收率的产物5n。并且，仲烷基取代的烯炔未能提供所需的产物5o。

（图片来源：Nat. Commun.）

反应的机理以及合成的应用（Fig. 5）。首先，通过相关Hammett研究发现，由富电子烯炔形成的铜中间体与苯亚甲基丙二酸酯（2）的反应比由缺电子烯炔 （1v）形成的铜中间体更有效，可将炔丙基铜立体生成中心的外消旋作用降至最低（Fig. 5a）。同时，在condition B条件下，含有强吸电子基的底物与过量的Michael受体反应，可进一步提高产物3w和3x的收率，从而表明了有机铜配合物的亲核特性（Fig. 3）。并且，在标准反应体系中加入TEMPO时，反应不受影响，从而排除了自由基反应的机理。基于上述的讨论，作者提出了一种可能的反应机理（Fig. 5b）。该反应涉及配体-配位的Cu-Bpin催化剂与烯炔的化学和对映选择性顺式加成，随后在醇锂碱存在下将生成的铜中间体与苯亚甲基丙二酸酯进行共轭加成。生成的醇铜与二硼发生σ-键复分解，从而再生Cu-Bpin催化剂，以完成催化循环。

此外，作者还对反应的实用性进行了研究（Fig. 5c）。首先，作者进行了3a的克级规模实验（催化剂降至3 mol%），收率以及对映选择性略有下降。其次，3a可被进一步转化为一些具有价值的化合物，如6a-10a。

（图片来源：Nat. Commun.）

总结：韩国成均馆大学Jaesook Yun与亚洲大学Hoseop Yun团队报道了铜催化两种前手性共轭烯烃的不对称还原偶联反应，从而合成了一系列具有多个相邻立体中心的有机硼衍生物。该反应具有操作简单、底物范围广泛、非对映和对映选择性出色等特点。

论文信息：

Copper-catalysed asymmetric reductive crosscoupling of prochiral alkenes

Wan Seok Yoon, Won Jun Jang, Woojin Yoon, Hoseop Yun & Jaesook Yun

Nat. Commun. DOI: 10.1038/s41467-022-30286-8

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