广东
近日，中国科学技术大学黄汉民团队开发了一种通过钯催化的烯烃氢羰基化反应直接合成β-内酰胺的方法。作者创造性的通过酰基钯中间体实现了对烯烃的氢羰基化，并经由氢转移过程实现原位烯酮的产生，同时烯酮化合物与亚胺进行环加成得到β-内酰胺。文章链接DOI: org/10.1016/j.checat.2022.04.021
β-内酰胺作为一种特殊的药效基团常作为核心结构存在于生物活性化合物和天然产物中。除了其药理学重要性，这种独特的四元环结构也被广泛用于合成具有生物学活性的非β-内酰胺化合物。Staudinger反应，即烯酮和亚胺的环加成反应是目前最常用的合成β-内酰胺的方法，其中关键的烯酮中间体通常需要使用化学计量的强碱处理高亲电的酰氯或通过α-重氮酮的光解Wolff重排来生成。近年来使用苄基卤、烯丙基卤以及重氮化合物参与的钯催化羰基化反应来合成β-内酰胺受到了化学家的关注，但其受限的底物范围和繁琐的操作步骤仍然是现有方法无法解决的弊端。
图1. 从烯烃、CO和亚胺合成β-内酰胺的挑战和策略（图片来源：Chem Catal.）
首先，作者使用氰基乙烯1a与亚胺2a作为模型底物对反应条件进行了筛选，并发现当使用1a(0.6 mmol), 2a (0.5 mmol), PdBr2 (5 mol%), RuPhos (12 mol%), L-CSA (樟脑磺酸) (5 mol%), 吡啶 (20 mol%) 在110 oC下以NMP作为溶剂时为最优的反应条件。
图2. 反应条件优化（图片来源：Chem Catal.）
随后，作者对亚胺底物进行了范围拓展。苯环上带有氯、三氟甲基、甲氧基、氟和甲基的苄基醛亚胺均能有效兼容，以中等至高产率得到目标产物，并且具有优异的区域选择性和非对映选择性。单晶衍射分析表明了产物为顺式构型。烷基胺衍生的亚胺也能以优异的收率和非对映选择性得到β-内酰胺。苯胺衍生的亚胺的反应效率较低，仅以37%的收率得到产物。此外，萘醛、吡啶醛、噻吩甲醛和糠醛衍生的亚胺均反应良好，以中等至高产率和优异的非对映选择性得到β-内酰胺产物。
图3. 亚胺底物范围拓展（图片来源：Chem Catal.）
紧接着，作者进一步进行了简单烯烃的范围拓展。作者发现，丙烯氰的反应条件并不适用于丙烯酸酯，在经过条件优化后，作者发现Pd(t-Bu3P)2、NMP·HCl以及TMSCl的组合具有最优的反应效率。多种缺电子烯烃，包括二取代的内烯烃，均能以中等至良好的产率和单一的区域选择性得到相应的内酰胺产物。使用含有酯基、磷酯等基团的底物时反应的非对映选择性较低。当使用吡咯-2,5-二酮时，该转化能以优异的非对映选择性得到螺β-内酰胺产物。此外，表雄酮衍生丙烯酸酯也能进行该转化，顺式和反式产物分别以32%和20%的产率得到产物。当使用富电子苯乙烯时仅有痕量的β-内酰胺生成，而缺电子的4-三氟甲基苯乙烯以28%的产率得到产物。
图4. 烯烃底物范围拓展（图片来源：Chem Catal.）
随后作者使用共轭二烯底物进行了反应范围的探究。官能团如氯、三氟甲基、甲氧基、氟、腈基和甲基取代的醛亚胺与1-苯基-1,3-丁二烯和CO反应能以中等产率和高区域选择性得到产物。烷基胺衍生的亚胺在与1-苯基-1,3-丁二烯的反应中也同样适用。苯胺衍生的亚胺与丁二烯反应良好，并通过单晶衍射分析证实了产物结构。吡啶甲醛和萘甲醛的亚胺衍生物能以高产率生成烯基取代的β-内酰胺而噻吩-2-甲醛衍生的亚胺产率较低，这可能是由于硫原子的强配位能力导致的。芳基丁二烯带有腈基、氯、烷基、氟、三氟甲基和甲氧基时均具有良好的反应效率。同时萘环和噻吩环也以良好的产率得到目标产物。酯基取代的丁二烯和简单丁二烯的反应效率中等。当使用环状丁二烯时，能以51%的产率生成螺β-内酰胺。
图5. 共轭二烯底物范围拓展（图片来源：Chem Catal.）
进一步的，作者发现该反应能在1 mol%的钯催化剂下进行放大量实验，并以71%的产率得到产物。作者通过对氰基产物进行了还原，分别合成了含有甲胺基、酰胺基和胺基取代的β-内酰胺。同时，烯基β-内酰胺在不同条件下也能有效进行烯烃氢化、烯烃环氧化、烯烃氧化和羰基还原反应，进一步表明了此类产物的潜在应用价值。
图6. 产物衍生化（图片来源：Chem Catal.）
作者对标准反应的混合物进行高分辨质谱测试，并检测到了烯酮中间体。随后，作者进行了氘代动力学同位素实验，并表明了C-H键断裂可能是反应的决速步骤。进一步的控制实验证明产物的顺式构型和反式构型不能在标准条件下进行相互转化。
图7. 机理研究（图片来源：Chem Catal.）
最后，作者提出了可能的机理。首先，Pd(0)和NMP·HX进行氧化加成生成HPdX物种A，然后烯烃进行迁移插入形成中间体B。随后CO插入生成酰基钯物种C，其在吡啶的作用下通过去质子化转化为乙烯酮中间体D。形成的Py·HX在NMP中进行部分电离以再生NMP·HX并释放吡啶以进行质子转移。乙烯酮中间体D与亚胺反应生成Pd络合的两性离子中间体E和/或E0，随后生成目标产物。
图8. 可能的反应机理（图片来源：Chem Catal.）
总结： 中国科学技术大学黄汉民团队创造性的实现了烯烃、亚胺与CO的羰基化环加成反应，为β-内酰胺类化合物提供了新颖有效的合成方法。该策略成功的关键在于酰基钯中间体对烯烃的氢羰基化以及由氢转移过程实现烯酮中间体的原位产生。该项工作为从简单烯烃生成高活性烯酮中间体提供了新的思路，有望激发相关领域的进一步研究。
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