聚焦药靶：迭代中的JAK抑制剂，谁能在大战中突出重围？

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JAK 是一类非受体型酪氨酸激酶，包括JAK1, JAK2, JAK3, 和Tyk2 四个成员。JAK 的分子量在120-140kDa 之间，每个JAK 成员具有7 个保守的结构域，无跨膜结构域。其中，C-末端JH1、JH2 域具有催化功能，N-末端的4 个JH 域不具有酪氨酸激酶活性，可能参与JAK 及其它信号蛋白分子的结合，研究表明，细胞因子与JAK 之间并不存在一一对应关系，即一种细胞因子可以激活多种胞内JAK，或多种细胞因子同时激活相同JAK 发挥生物学效应。

JAK和其下游的效应器、信号转导及转录激活蛋白 (STATs) 形成了重要的细胞因子信号传导途径——JAK-STAT 通路。该通路的发现, 大大提高了研究者对基因调控的认识, 研究发现JAK-STAT 通路可由多种细胞因子、生长因子以及受体激活, 参与细胞增殖、分化、凋亡、血管生成以及免疫调节等过程。从20 世纪90 年代初, 首个JAK激酶被发现以来, 直到2012 年, 第一种JAK 激酶抑制剂(托法替布) 才被批准用于类风湿性关节炎(RA) 的治疗。JAK 激酶在包括造血细胞、淋巴细胞在内的多种类型细胞的分化、增殖和存活中起着重要作用。

在JAK家族中，每一个成员与人类健康均息息相关，靶点抑制特定的JAK成员可用于治疗相关的疾病。将人的JAK 家族蛋白氨基酸序列对比显示，JAK1与TYK2、JAK2与JAK3之间同源性较高，选择性抑制JAK1／TYK2、JAK2／JAK3比较困难，并且通过序列对比发现，其中激酶结构域的同源性相对于全长序列对比更大，JAK 抑制剂作用靶点主要是JAK 蛋白的激酶部分，这也是靶点JAK蛋白开发抑制剂最大的问题。针对不同JAK 激酶的抑制可能产生不同的疗效，但也会造成不同的毒副作用。由于现有的大多数非选择性JAK 抑制剂均对JAK2 有抑制作用，因此容易产生贫血等较大的毒副作用。新一代JAK 抑制剂的设计原则是提高对特定JAK 激酶亚型的选择性抑制，避免由于抑制JAK2 激酶带来的毒副作用，在保持药物对特定疾病疗效的同时降低不良反应。

一

最新研究进展

1、在过去的十年里，全球已经有数十款JAK 抑制剂获批上市，2021年JAK抑制剂市场近90亿美元。

2、以JAK1 抑制剂为例。根据弗若斯特沙利文分析，2019 年全球JAK1 抑制剂市场规模约为55 亿美元，预计2024 年和2030年将快速增长至192 亿美元和305 亿美元，2019年至2024 年及2024 年至2030 年的年复合增长率分别为28.4%和8.0%。

中国JAK1 抑制剂自2017年首个产品获批以来市场规模快速增长，2019 年约为4亿元人民币，预计2024 年和2030 年将快速增长至100亿元人民币和481 亿元人民币，2019 年至2024 年及2024 年至2030 年的年复合增长率分别为92.2%和30.0%。

3、在适应症上，主要以自身免疫性疾病为主，还包括肿瘤、肠炎、特应性皮炎、脱发、白癜风、哮喘、移植物抗宿主病、新型冠状病毒感染、器官移植排斥等。

4、在研究企业上，根据研究药物数量依次为Pfizer（13）、RigelPharmaceuticals（7）、Incyte（7）、Novartis（6）、AstraZeneca（6）、Bristol-MyersSquibb（5）、Galapagos（5）、Theravance Biopharma（5）、Johnson & Johnson（4）；此外，国内企业微芯生物、先声药业、诺诚健华、恒瑞、信达生物、泽璟、赜灵生物、仑胜医药、维眸生物、正大天晴、澳津生物也均在该领域进行布局。

5、将目前处于临床阶段的药物研发情况统计如下：

二

重点药物介绍

JAK抑制剂主要被开发用来治疗类风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎以及特应性皮炎等自身免疫性疾病。2021年以来，JAK抑制剂相继收到FDA的黑框警告，因安全性问题被延迟扩张适应症的审查期，但用药安全性问题似乎并未影响企业在中国的申报热情。目前，在中国获批上市的JAK抑制剂有5个，分别是礼来和因赛特医疗共同研发的巴瑞替尼、诺华的芦可替尼、辉瑞的托法替布和阿布昔替尼、艾伯维的乌帕替尼。此外，国内多家企业也已布局，2022年3月，先声药业与凌科药业宣布达成战略合作，共同开发高选择性JAK1 抑制剂LNK01001；正大天晴已经取得了托法替布首仿的临床获批，恒瑞医药、信达和华东等公司也有产品进入临床阶段。

1、辉瑞：阿布昔替尼

2022年4月，辉瑞的口服JAK1抑制剂阿布昔替尼（abrocitinib）在中国获批上市，用于对其他系统治疗（如激素或生物制剂）应答不佳或不适宜上述治疗的难治性、中重度特应性皮炎成人患者。此前，在随机双盲，含安慰剂对照的3期临床研究中，接受阿布昔替尼治疗12周后，与安慰剂组相比，分别有43.8%和23.7%的患者皮肤症状达到或接近完全消失（IGA评分0/1），而在安慰剂组的数值为7.9%；而且，在阿布昔替尼治疗组中，分别有62.7%和39.7%的患者的湿疹面积和严重程度指数比基线改变至少75％（EASI 75），而安慰剂组中这一数值只有11.8%。

2、艾伯维：乌帕替尼

2022年2月，艾伯维的乌帕替尼（upadacitinib）在中国获批用于治疗特应性皮炎。Upadacitinib 是一种选择性JAK1抑制剂，研究发现，相较于JAK2、JAK3和TYK2，乌帕替尼对JAK1的抑制作用更为强大。前不久，欧洲药品管理局（EMA）的人用医药产品委员会（CHMP）通过了一项积极意见，建议批准 upadacitinib用于治疗反应不足、失去反应或不能耐受的中度至重度活动性溃疡性结肠炎 (UC) 成人患者，倘若获得欧盟委员会（EC）的批准，这将是 upadacitinib 在欧盟的第五个治疗适应症。

3、BMS：deucravacitinib

Deucravacitinib 是BMS开发的具有独特作用机制的口服、选择性酪氨酸激酶 2（TYK2）变构抑制剂，通过选择性靶向 TYK2，抑制参与多种免疫介导疾病发病机制的关键细胞因子白介素 (IL)-23、IL-12 和 1 型干扰素 (IFN) 的信号传导。目前，deucravacitinib 正在全球临床试验中被评估用于治疗多种免疫介导疾病，包括银屑病、银屑病关节炎、狼疮和炎症性肠病。近期，根据BMS公布的关于POETYK PSO 长期扩展试验（POETYK PSO-LTE）的两年结果，证实deucravacitinib治疗成人中重度斑块状银屑病兼具持久的疗效与一致的安全性。

4、恒瑞：SHR0302

SHR0302是由恒瑞医药子公司瑞石生物开发的一种高选择性JAK1抑制剂，目前正在全球范围进行SHR 0302口服片剂和外用软膏分别用于炎性肠病如溃疡性结肠炎和克罗恩病以及免疫炎症性皮肤病如特应性皮炎、斑秃、白癜风等领域的临床开发。其中，随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心II期临床试验显示，患者在接受了SHR0302治疗24周后，8mg和4mg剂量组的SALT评分较基线变化百分比有明显改善，与安慰剂组相比差异有统计学意义。近期，瑞石生物宣布用于治疗斑秃的III期临床试验完成了中国地区首例患者入组及给药。

5、泽璟：杰克替尼

杰克替尼(jaktinib)是泽璟制药自主研发的广谱激酶抑制剂，抑制非受体酪氨酸Janus相关激酶JAK1、JAK2、JAK3以及TYK2等，包含有片剂和乳膏两种剂型。目前，该药物的片剂正在开展6个适应症的II期临床试验，包括高危骨髓纤维化、活动性强直性脊柱炎、重症斑秃、特发性肺纤维化、中重度斑块状银屑病和中重度特应性皮炎；乳膏外用治疗轻中度斑秃和轻中度特应性皮炎已启动I/II期临床试验。已完成的临床前和临床研究表明，杰克替尼在治疗中高危骨髓纤维化中显示出确切的疗效，良好的安全性以及降低贫血副作用的潜力。

6、GSK：莫莫替尼

莫莫替尼（momelotinib）是由GSK子公司Sierra Oncology开发的一种选择性的、口服生物利用度高的JAK1、JAK2和ACVR1/ALK2抑制剂。不仅可以通过抑制JAK-STAT信号通路的活化来治疗骨髓纤维化；同时可抑制ACVR1/ALK2通路介导的铁调素（hepcidin）产生（高水平的hepcidin与患者贫血和不良预后密切相关）。2022年1月，SierraOncology公布了一项momelotinib治疗骨髓纤维化Ⅲ期临床试验结果，显示治疗24周时，momelotinib组达到总体症状评分（TSS）较基线改善超过50%的患者比例为25%，对照组该数值为9%。在24周时不依赖输血的患者中，momelotinib组为31%，对照组为20%；在脾脏体积减少超过35%的患者中，momelotinib组为23%，对照组为3%。研究达到关键主要终点和次要终点。

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